VARIABILITÀ INDIVIDUALE NELLE RISPOSTE ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA
Efficacia
effetti collaterali/reazioni avverse
Il farmaco o fa qualcosa o non fa niente o da effetti collaterali.
A causa della variabilità individuale su un ampia popolazione c’è un numero più o meno altopiano persone su cui i F non funzionano.
Es agonisti dell’angiotensina 2: 10-25%
ACE inibitori 10-25%
Beta bloccanti 15-25%
antidepressivi triciclici 20-50%
ADR (adverse drug reaction): reazioni avverse ai farmaci, evento frequente e costoso.
Una grave reazione avversa è motivo di ospedalizzazione (5-20%)
La morte per farmaci è la quarta causa di morte dopo malattie cardiovascolari, tumori e ictus.
Le differenze genetiche tra individuo svolgono ruolo importante nella variabilità individuale:
fisiologici: età, sesso, peso corporeo (pregiudizio di genere: per i trial clinici si scelgono gli uomini)
patologici: diseas status, livello di funzionalità epatica o renale
ambientali: dieta, alcool, tabacco, altri farmaci
genetici: polimorfismi
Farmaco genetica: studio della variabilità di una risposta a un F dovuta a fattori genetici ereditari, negli individui. Limitata a un numero definito di geni noti (=/> 1)
Farmaco genomica: considera il genoma dell’individuo come un tuttuno, si vede globalmente cosa accade in base alle caratteristiche dell’intero patrimonio genetico, cosa accade a quell’individuo (intero genoma).
Cosa correla aspetti genetici e la risposta al F?
Due situazioni possibili:
le caratteristiche genomiche o la caratteristica genetica stanno alterando aspetti di farmacocinetica (ADME)
le caratteristiche genetiche stanno alterando la farmacodinamica (meccanismo di azione del F).
farmaco genetica: o si considera ciò che ci può essere a livello di proteine coinvolte nella biodisponibilità del F, oppure si considerano i geni che codificano per il bersaglio terapeutico.
Nella maggior parte dei casi le differenze genetiche tra individui possono essere i polimorfismi. I geni esistono in due varianti alleliche (due alleli, coppie di cromosomi), quando per uno stesso gene esistono più varianti si hanno i polimorfi, lo stesso può valere per geni che danno risposta al F.
Varianti polimorfiche: non sono mutazioni, sono varianti alleliche presenti in >1% della popolazione. Sono dovute a sostituzione di singoli basi, inserzioni e delezioni, ed a variazioni nel numero di tandem repeats.
Il tipo più comune sono i single nucleotide polimorphism (SNPs): posso essere portatore di varianti alleliche in cui la base è diversa. Voglio capire cosa differenzia l’intera popolazione di una nazione, non i interessa il singolo codice genetico.
Nel genoma umano ci sono più di tre miliardi di paia di basi e ci sono una SNP ogni mille basi, quindi ho tre milioni di SNPs
Geni umani 35 000, quindi ne ho 5-10 per gene.
Perché non tutti gli SNP hanno conseguenze? Dipende da dove sono. Sono sei classi:
codificanti, cioè la base è nell’ORF;
non codificanti, fuori dallORF, o al 5’ o al 3’;
codificanti sinonimi e non sinonimi (avere una base diversa porta ad avere un diverso aa). Anche se produco aa diversi possono essere SNP codificanti non sinonimi e non conservativi oppure conservativi.