FANS
Tra le loro proprietà farmacologiche c’è anche l’analgesia.
Si possono fare diverse classificazioni.
La prima è sapere come le diverse proprietà farmacologiche sono presenti nella molecola.
Ci sono FANS analgesici con debole attività antinfiammatoria (ketorolac).
Altri hanno azione analgesica e antinfiammatoria (ibuprofene)
Altri ancora analgesici e azione antinfiammatoria notevole (acido acetilsalicilico).
Il meccanismo con cui queste molecole sono terapeuticamente utili è legato ad un meccanismo condiviso da tutte. La farmacodinamica è comune, condividono con il fatto di inibire la sintesi delle prostaglandine, sono degli inibitori delle ciclossigenasi.
La loro azione analgesica, antinfiammatoria e antipiretica dipende dal fatto che inibiscono la sintesi delle prostaglandine.
Le prostaglandine non si occupano solo di infiammazione, questo spiega perché gli effetti collaterali dei FANS sono tantissimi.
La tossicità da FANS è una delle più devastanti. Il numero di morti per la loro tossicità ha superato nel mondo il numero di morti per AIDS.
Prostaglandine: precursore è ac. Arachidonico, le COX sono gli enzimi che agiscono sul precursore formando le PG. Le PG sono tante, PGD2, PGE2, PGF, TXA, sono tante, ognuna ha un peculiare R, scatenando eventi intracellulari diversi: attivazione cAMP, aumento di Ca, ecc…
I fans inibiscono la prima tappa
DP è il R di PGD2
EP1 di PGE2
EP2 di PGE2
EP3 di PGE2
FP di PGF2alfa
IP di PGI2
TP di TXA2
Le prostaglandine sono importanti per l’infiammazione ma non solo, PGE2 (tra le piu abbondanti), è un potente vasodilatatore, fa cambiare permeabilità di vasi, fa extravasare creando edema.
Le prostaglandine possono anche creare dolore, con il loro R attivano il nocicettore e modulano le vie del dolore.
Le prostaglandine hanno ruoli fisiologici importanti!
-Per esempio hanno un ruolo in corrispondenza delle secrezioni, inclusa quella gastrica. Ci sono PGE2, PGI2 (anche PROSTACICLINA) e PGF2alfa, la loro presenza fa si che si controlli l’integrità dello stomaco stesso. Lo stomaco fa secrezione acida grazie alla pompa protonica, arrivando ad un pH di circa 1-2. Le cell dello stomaco non si auto digeriscono perché c’è la capacità di controllare quanta secrezione acida faccio e ci sono le barriere di protezione (produzione di muco e ioni bicarbonato). Soprattutto PGE2 a livello gastrico garantisce la produzione di muco e bicarbonato, fa da gastro-protettore e contemporaneamente fanno da freno inibitorio alla secrezione acida.
A livello intestinale le prostaglandine invece favoriscono la secrezione, importante per l’assorbimento.
Lo stomaco ha la cell parietale e epiteliale superficiale. La prima ha a pompa protonica (ATP-asi che scambio H e K, contro gradiente porta fuori H), poi c’è un altro trasportatore che porta fuori K e dentro Na.
Il R EP3 si trova sulle parietali, agendo in modo inibitorio sulla pompa protonica, riducendo l’attività gastrica.
Sulla epiteliale superficiale ci sono R IP che agiscono positivamente sulla secrezione di muco e bicarbonato.
-sono fondamentali per la funzione piatrinica (le piastrine derivano dai megacariociti, non sono cell), garantiscono l’aggregazione appropriata. Le piastrine hanno R per le PG, qui le più importanti sono il trombossano (TXA2) e la prostaciclina. Il trombossano è un potente promuovente dell’aggregazione piastrinica, la prostaciclina tende a ridurre l’aggregazione. Le due PG si equilibrano. Le piastrine hanno solo COX1. Le piastrine hanno R sia per TXA che prostaciclina, ma l’effetto del TXA è autocrino (la piastrina lo produce quando TXA si lega al R) le prostacicline vengono prodotte dalla cell endoteliale (effetto paracrino).
-molte muscolature lisce hanno R per le prostaglandine. Per es a livello vascolare ci sono quelle che favoriscono la contrattilità altre che la riducono. Lo stesso vale a livello bronchiale e gastrointestinale.
Il ruolo fisiologico sulla muscolatura liscia è soprattutto sulla muscolatura liscia uterina, qui è molto presente il R FP (per PGF2alfa), i FANS sono inibitori della contrattura uterina. Questo è importante durante il parto. Inibendo le le prostaglandine altero questo stato. I FANS non dovrebbero essere assunti in gravidanza, soprattutto negli ultimi mesi.
-ruolo nella funzionalità renale, controllano la quantità di sangue che arriva al rene (perfusione). La perfusione renale serve per far filtrare l’adeguata quantità di sangue, quindi è essenziale avere un’adeguata perfusione! Poi avverrà assorbimento passivo e secrezione attiva. I reni ricevono in ogni momento il 23% del sangue circolante. Sono importanti sia PGE2 che (PGI2) prostaciclina e in minor misura il TXA2.
Anche quanto viene filtrato è influenzato dalle prostaglandine. C’entrano anche il controllo del rilascio di renina, controllano la diuresi, natriuresi (Na eliminato) e K eliminato.
Dalle prostaglandine dipendono l’effetto antinfiammatorio, analgesico e antipiretico (inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico).
Effetti collaterali dei FANS:
A livello del sistema gastrointestinale danno gastrite erosiva e ulcera peptica.
Sulle piastrine danno inibizione dell’aggregazione
Sul rene danno ritenzione di liquidi, ridotta secrezione di Na, a volte insufficienza renale acuta
Sull’utero danno ritardo del travaglio
A livello respiratorio danno broncospasmo, orticaria e rinite. Inibendo la sintesi delle prostaglandine c’è una conseguenza a monte della via biosintetica: ho più acido arachidonico “risparmiato”. L’ac arachidonico è anche substrato della lipossigenasi portando alla formazione di leucotrieni (che sono bronco costrittori).
Se il paziente soffre d’asma è facile avere broncospasmo (perché avendo dato FANS ho più leucotrieni che prostaglandine).
I FANS danno anche cardiotossicità.
Per lungo tempo si pensava che esistesse una sola COX da 30 anni si sa che ne esiste una seconda.
L’individuazione della COX 2 ha dato adito all’idea che si poteva attribuire un enzima e non all’altro uno dei tanti ruoli delle prostaglandine.
Se ho molecole selettive per una COX piuttosto che l’altra riesco a separare gli effetti farmacologici dai collaterali? Si è arrivati al disegno di molecole selettive per COX2, oggi questi F sono stati ritirati dal commercio o molto limitati.
Idea: all’inizio si pensava che COX2 fosse un enzima inducibile in alcuni tessuti (non è già presente ma il gene viene trascritto per es dopo un processo infiammatorio).
E che COX1 fosse costitutivamente presente nei tessuti.
Allora se disegno una molecola che blocca COX 2 non blocco tutti gli effetti fisiologici ma blocco solo l’infiammazione.
Quest’idea è sbagliata! Ci sono tessuti con COX2 costitutivamente presente, quindi ha ruoli fisiologici!
È stato possibile determinare tutta la struttura delle due COX e sapere quali residui aminoacidici del sito attivo:
-Arg 120 interagisce con il substrato (ac arachidonico) e con i FANS
-si sanno anche gli aa vicini al sito attivo.
Tra i due enzimi c’è omologia: in comune hanno arg 120 e anche differenze: differiscono in corrispondenza del sito attivo, COX1 ha Ile, COX2 Val, quindi i due enzimi hanno configurazione diversa, COX2 ha una tasca che COX1 non ha.
Idea: si possono disegnare molecole che tengono conto di come si dispongono nella tasca del sito attivo: i COXIB (o COX2 selettivi): celecoxib e rofecoxib hanno gruppo solfonamidico che entra nella tasca idrofobica di COX2).
Le molecole già note e non disegnate come interagiscono con il sito?
Ci sono dei FANS preferenziali per la COX2, per es nimesulide.
Rofecoxib ha fatto subito una brutta fine per la sua struttura.
FANS suddivisi in base a selettività per COX1 e COX2
-F classici che preferenzialmente inibiscono COX2: nimesulide, piroxicam
-F che non discriminano: diclofenac, flurbiprofene
-F inibitori selettivi per COX 1: ac acetilsalicilico, indometacina
-F inibitori della COX 2: rofecoxib, celecoxib
L’idea che agire su COX 2 non porta a effetti collaterali è sbagliata, perché non è solo indotta con infiammazione, ma è tanto presente anche costituzionalmente a livello renale e cerebrale. Vari organi hanno entrambe.