TERAPIA DI PRIMA SCELTA
L- DOPA, precursore della dopamina. La dopamina non passerebbe direttamente la BEE. Se ci sono ancora abbastanza terminali dopaminergici essi trasformeranno la L-DOPA in dopamina.
L-DOPA viene data per via orale, ha problema di biodisponibilità, perché è un valore basso. Se prendo la dose standard di L-DOPA essa subirà assorbimento, distribuzione, metabolismo e escrezione. Nell’ intestino il F è ben assorbito, parte poi va nel fegato e viene degradata (primo passaggio), l’altra parte può arrivare alla circolazione sistemica, circa il 30%. Più del 90% della dose in circolo viene già convertita in dopamina in periferia, perché gli enzimi (DOPA decarbossilasi) sono presenti anche lontani dalla sinapsi dopaminergica.
Allora è data con un inibitore dell’enzima della DOPA decarbossilasi periferica, molecola che non passa la BEE, si usa la carbidopa. Ottimizzo così il tutto, ho poca formazione di dopamina in periferia. Così nel cervello entra tra il 3 e il 10% di L-DOPA in più, nettamente migliorata la biodisponibilità e quindi posso anche ridurre la dose.
Oppure si fa associazione con la benserazide.
Migliora moltissimo bradicinesia e rigidita, migliora meno il tremore.
Il problema è che la L-DOPA ha effetti collaterali importanti di diverso tipo.
PERIFERICI: sono effetti a comparsa precoce. Effetti gastrointestinali e cardiovascolari. La dopamina in periferia da ipotensione, predomina sugli effetti del simpatico, soprattutto si hanno ipotensione ortostatica (quando si alzano possono avere capogiri e cadere a terra), nausea e vomito, perché dopamina è attiva sulla CTZ (uso antiemetici)
CENTRALI: una volta passata la BEE si hanno: discinesie (alterazioni del movimento), fenomeni on - off, perdita di efficacia (quando non ho più terminali dopaminergici nello striato non posso più convertire L-DOPA in dopamina), effetti psicomimetici.
Luna di miele da L-DOPA, primo periodo di terapia in cui i pazienti rispondono bene al f, finiti questi pochi anni L- DOPA non funziona più, la luna di miele dura dai 3 ai 5 anni. Si ha una risposta stabile e efficace al F durante questo periodo.
Disturbi psicotici nel 20% dei pazienti, la L- DOPA può dare allucinazione e deliri, perché si aumenta la dopamina anche nella via meso-limbocorticale, la via dell’ideazione.
Le discinesie sono movimenti involontari afinalistici che peròsono molto visibili; si muovono collo, testa, spalle, braccia, interferendo per assurdo con le attività motorie stesse.
Dopo la luna di miele per altri 3-4 anni si ha risposta al farmaco ma insorgono le discinesie e si ha riduzione efficacia, oltre al fatto che la risposta non è stabile, non serve a nulla aumentare la dose. Tra una dose e l’altra in questi anni può essre che il paziente alterni momenti in cui si muove bene e altri no (fluttuazioni motorie, fenomeni on-off).
Dopo 15 anni dalla scoperta della malattia il F non funziona più.
Come si ovvia ai problemi che L-DOPA da nel tempo?
La associo, oltre che ad un inibitore dell’enzima, alla seligilina (inibitore MAO B), la premessa è che ci siano ancora neuroni dopaminergici funzionanti. Questo fa scomparire l’effetto di fine dose (wearing off).
Altra classe di F data in associazione alla L-DOPA è quella degli inibitori delle COMT, tolcapone (tolto dal commercio per epatotossicita) e entacapone, questi sono inibitori periferici (non passano la BEE) delle COMT. Queste ultime si ritrovano soprattutto a livello periferico in rene, fegato e apparato gastrointestinale, sono responsabili del catabolismo della L-DOPA a un metabolita detto 3 OMD. Più il farmaco viene metabolizzato a OMD in periferia minore sarà la dose che arriva a livello centrale. Per questo motivo è utile associare alla L-DOPA e alla carbidopa, un inibitore delle COMT.
Con un inibitore delle COMT aumento la possibilità che la L-DOPA arrivi al cervello.
I F che possono sostituire L-DOPA sono f che aumentano la funzione dopaminergica ma che agiscono come agonisti dei recettori dopaminergici. Sono f di due tipi:
derivati dell’ ergot (segale cornuta) usati come dopamino-mimetici. bromocriptina, lisuride, pergolide e carbegolina
non derivati dall’ergot, apomorfina, pramipexolo, ropinirolo, rotigotina.
Cosa devono avere gli agonisti per avere attività contro parkinson? Devono essere affini ai D2 like (D2,3,4).
Il recettore D2 è rilevante perché prevale l’inibizione del circuito motorio; nel circuito alterato è necessario potenziare la via D2, uso F D2 agonisti. Il problema è che hanno effetti collaterali come la L-DOPA e sono meno efficaci di essa. Il vantaggio è darli nelle fasi iniziali della malattia, bastano per far muovere i pazienti e possono funzionare per 2-3anni, perciò poi se poi si inizia ad assume L-DOPA si sono guadagnati due anni, sono usati per ritardare l’inizio dell’uso del F cardine.
Il potenziamento della trasmissione dopaminergica è essenziale per la malattia di Parkinson, la L-DOPA funziona bene su bradicinesia e rigidità. Ha poco effetto sul tremore in quanto questo è legato a meccanismi non dopaminergici. Nel circuito nigrostriato c'è anche un eccesso di acetilcolina; nel Parkinson c'è un difetto dopamina e un eccesso di attività colinergica nelle vie extrapiramidali del movimento. Il tremore sembra essere dovuto all’eccesso di acetilcolina, in pazienti con tanto tremore si usano in associazione antagonisti per recettore ach (colinergici muscarinici). Gli antagonisti devono passare la BEE, quindi rispetto agli spasmolitici questi la passano. Orfenadrina, triesilfenidile e biperidene. Spesso questi antagonisti sono usati nei parkinsonismi. Non funzionano sulla lentezza dei movimento, poco sulla rigidità. Da soli non curano la malattia. Sono f che possono dare confusione e contrastano azione dell’ach anche in periferia, nelle sinapsi parasimpatico (digestione, defecazione, diuresi, midriasi).
Effetti collaterali sono disturbi di vista, stipsi, ritenzione urinaria, midriasi, confusione, sptt negli anziani.
Ach è anche importante per le funzioni cognitive.
Apomorfina: proemetico, autosommistrazione attraverso la cute, utile nei periodi off in cui i pazienti si spengono, nel giro di poco tempo per le caratteristiche farmacocinetiche del F in 15 minuti il paziente torna on. Al massimo può essere iniettata 10 volte al giorno.
Nessuno ancora oggi sa fermare la degenerazione, si sta studiando il trapianto di cellule staminali del neurone.
Laddove la terapia medica non funzioni più esiste anche una terapia chirurgica, ha un rischio, consiste nel disconnettere alcune vie del circuito per far si che il sistema non sia bloccato.
Esiste anche una terapia innovativa, è una stimolazione cerebrale profonda, tipo un pacemaker applicato al cervello, ho elettrodi che stimolano elettricamente un circuito dove il neurotrasmettitore non è più in grado di farlo. Pericolo nell’intervento e poi funziona benissimo sul tremore ma meno sul movimento.
La mancanza di risposta dopo anni alla L-DOPA non è dovuto a tolleranza (internalizzazione recettoriale) ma al fatto che non ho più neuroni della sostanza nigra e quindi non ho più la conversione della L-DOPA in dopamina, non ho più la cellula che possiede gli enzimi che convertono la L-DOPA a dopamina.