POLIMORFISMI DEGLI ENZIMI DEPUTATI AL METABOLISMO DEI FARMACI
Es CYP2D6: in che cosa possono variare due individui diversi in questo enzima? È un Enzima molto implicato in F del SNC, F betabloccanti e narcotici (codeina, analgesico debole in forma di pro farmaco della morfina).
In alcuni individui il 2D6 non funziona e quindi non convertono la codeina in morfina.
Circa il 30% dei F passa sotto il metabolismo di questo citocromo.
Come faccio a capire che tipo di 2D6 ho e se funziona bene, poco, troppo, così-cosi?
Ci sono sistemi costosi, si prende un individuo, si usa un F sonda (pro drug), che venga convertito a metabolita dal 2D6, il metabolismo deve essere semplice. A questo individuo misuro nel tempo quanto F è stato convertito a metabolita, quanto è ancora presente tal quale e vado a misurare la frazione metabolica (metabolic ratio). Posso creare un grafico di distribuzione in base alla frequenza. In ascissa c’è il metabolic ratio e in ordinata metto quanti individui hanno quel metabolic ratio. Tanto più il numero( metabolic ratio) è elevato tanto più l’enzima è funzionante. La curva ha una forma gaussiana. Posso avere tre tipi di metabolizzatori:
ultrarapidi con metabolic ratio altissimo,
Rapidi con metabolic ratio alto
Lenti con metabolic ratio basso
Distribuzione polimorfica delll’attività del 2D6 nella popolazione.
Estensivi metabolizzatori: 85-95% della popolazione
Ultrarapidi: 1-10 %
Poveri: 5-10%
Questi numeri possono variare a seconda della popolazione che scelgo, ci sono diverse genetiche tra etnie diverse. Anche etnie diverse cambiano la tipologia del 2D6 rappresentato
Le code di distribuzione (poveri metabolizzatori e ultrarapidi) sono molto diverse tra le etnie, per es i lenti in europa sono il 5-10%, gli africani 2-5%, orientali <1%.
Gli ultrarapidi, in europa tra 1-10%, scandinavi 1,5%, spagnoli 7% e etiopi 20%
I due estremi della gaussiana sono quelli di cui preoccuparsi: qui possono venire fuori eventi avversi importanti o risposta mancata al F.
Se un individuo ha polimorfismi del 2D6 che ne fanno un povero metabolizzatore la codeina risulta inefficace, se do la codeina ad un ultrarapido molto più del normale possono venire fuori effetti collaterali (come nausea).
Se ho un antiaritmico e ho un ultrarapido la risposta è di inefficacia (metabolizza velocemente, non c’è tempo per il F di superare e mantenere nel tempo una concentrazione superiore alla minima efficace), un povero avrà una cmax e un area sotto la curva più grande, così ho effetti collaterali importanti.
Se guardo nella popolazione umana ad oggi sono note più di 70 varianti alleliche per il solo CYP2D6, che funzionano in modo diverso, alcune varianti sono per SNP, altri per duplicazione del gene (avere da 2 a 13 copie del gene porta ad avere più enzima prodotto!), altri per delezione.
Il numero di copie funzionali può andare da 0 (non ha il gene) a 13 (copie tutte funzionali), più copie ho piu piccola è l’AUC.
Es nortriptilina: antidepressivo
Prendo una popolazione depressa, misuro la concentrazione allo steady state dopo l’assunzione del F. misuro quanti pazienti per ogni concentrazione, ottengo sempre una gaussiana (le due code sono i cut off) intermedi, ultrarapidi e poveri.
Il significato di questi studi e grafici ha bisogno di finestra terapeutica e concentrazione minima efficace, una volta che ho i dati li uso per capire come far star bene il paziente, come aggiustare la dose.
Il pericolo è che una persona depressa può arrivare al suicidio, soprattutto dopo aver iniziato la terapia e aver visto che non ha effetto.
La terapia con antidepressivi non da immediatamente risposta, ci vogliono dalle 4 alle 6 settimane per risposta terapeutica. Devo avvisare che ci vorrà tempo e evitare di dare il F se le caratteristiche genetiche dell’individuo non sono adatte, oltre che cercare di equilibrare la dose.
Dopo un giorno o due che lo prende in più ha gli effetti collaterali (sono a rapida insorgenza), quelli terapeutici a lunga. Il paziente così o pensa di abbandonare la terapia prematuramente o pensa al suicidio.
Il dosaggi di un individuo a seconda che sia un intermedio, lento o veloce cambia. Gli intermedi metabolizzatori ricevono il dose standard, a un lento ne do meno, ad uno ultrarapido ne do di più: aggiusto la dose a seconda delle caratteristiche genetiche dell’individuo.
Tra i F con più eventi avversi, il 39% usa il 2D6.
6 mercaptopolina (6MP): approvata per la leucemia linfatica acuta.
Effetto collaterale principale: mielosoppressione (non funziona piu il midollo). L’effetto collaterale dipende dalla dose e dalla durata del trattamento.
La tossicità è legata all’enzima tiopurina metiltrasferasi (TPMT), che inattiva la &MP. Ci sono individui con enzima poco funzionante, quindi 6MP si accumula e danneggia il tessuto ematopoietico.
Ogni anno 30 000 bambini si ammalano, questi sono diversi per l’attività di questo enzima. 26 000 bimbi hanno un attività enzimatica normale, circa 3 300 hanno attività intermedia, 100 hanno un enzima che funziona poco o non funziona del tutto (per SNPs).
Oggi conoscendo i polimorfismi per questo gene sono comunemente usati nella pratica clinica dei test genetici a cui i bimbi vengono sottoposti per capire se sono metabolizzatori adeguati, intermedi o poveri.
I bimbi che hanno due copie dell’enzima che funzionano bene (normali) hanno la dose piena di F, altri bimbi hanno un allele poco funzionante (enzima con attività intermedi) ricevono F ma a dosi inferiori per non far avvenire la mielosoppressione, ai bimbi che non hanno l’enzima che catalizza e inattiva il F non do il F perché manifesterebbe solo gli effetti negativi.
In questi casi si parla di medicina personalizzata.
Le differenze genetiche possono essere a livello di un trasportatore di un F a livello dell’intestino (esempio).
A tutti i livelli della farmacocinetica (ADME) posso avere modificazioni genetiche.
Un F può subire modifiche per più di una variante allelica, altro problema è l’assunzione di più F contemporaneamente.
Le differenze genetiche possono influenzare anche la farmacodinamica.
Asma e F beta 2 agonisti (broncodilatatore). I F usati nell’attacco acuto ma anche cronicamente, sono broncodilatatori che agiscono stimolando il recettore adrenergico presente sulla parete dei bronchi.
Esiste una notevole variabilità individuale nell’efficacia e nella durata d’azione di questi F. Queste differenze possono essere dovute a differenze genetiche.
Può accadere che si sviluppi tolleranza al F, si possono verificare fenomeni di desensitizzaizone a carico del recettore beta 2 adrenergico (GPCR).
Se prendo il gene che codifica per il recettore e confronto la popolazione di individui posso fare una mappatura degli SNP presenti; alcuni sono nella regione codificante altri no (nella regione 5’ UTR del gene).
Ci sono 9 SNPs nella regione codificante del gene, 5 sono silenti (fanno lo stesso aa), 4 non sono sinonimi.
C’è anche almeno uno SNP nella regione non codificante dove però ho le sequenze per fattori di trascrizione!