Insonnia
Disturbi molto frequenti, soprattutto in anziani.
Circa il 30% degli over 60 ha disturbi del sonno.
Ci sono diversi tipi di disturbi del sonno:
-scarsa induzione del sonno: chi non si addormenta
-risvegli precoci: chi si sveglia dopo due ore
Bisogna definire se l’insonnia è:
-transitoria (alcune notti): stress situazionale, variazione ritmi di lavoro, cambiamento fuso orario. Caso in cui non devo prendere la benzodiazepine
-a breve durata (da pochi giorni a 3 settimane)
-cronica (mesi o anni)
Se si eliminano i comportamenti sbagliati che potrebbero causare insonnia senza una vera patologia, ma l’insonnia persiste allora posso assumere bz.
A partire dalla clorpromazina negli anni 50 si scopri il clordiazepossido.
Ma come scelgo quale Benzodiazepina prendere? Cosa differenzia le benzodiazepine? La farmacocinetica.
Nella maggior parte dei casi le benzodiazepine vengono assunte per os, raramente via ev(stato di male epilettico)
assorbimento a livello GI: rapido, lento o intermedio?
Rapido assorbimento se la ritrovo nella circolazione sistemica dopo 1-2 h dall’assunzione (diazepam e midazolam)
Lento assorbimento: la ritrovo dopo più di 3 h (parazepam, oxazepam, alazepam)
È molto rilevante per il tipo di patologia quale benzodiazepina usare.
distribuzione: una volta che il F raggiunge la circolazione sistemi le bz sono fortemente legate alle proteine plasmatiche. L’albumina ha un sito per le benzodiazepine. Questo legame cambia la durata nel tempo dell’azione del F, sono altamente lipofile (bene perché devono passare la BEE), distribuzione rapida ed estensiva nei tessuti, specie ad alta perfusione, bisogna considerare anche il deposito nel tessuto adiposo.
Metabolismo: alcune subiscono metabolismo di fase 1 o 2, alcune danno metaboliti attivi altre inattivi
A seconda del destino farmacocinetico, del metabolismo e dell’emivita abbiamo benzodiazepine a:
breve durata d’azione: emivita breve, si formano metaboliti inattivi. Hanno emivita inferiore ad 8 ore. Ci sono : triazolam e midazolam
lunga durata d’azione: emivita superiore a 24 ore, si formano metaboliti attivi che prolungano l’azione del F. Ci sono: diazepam, clordiazepossido, flurazepam
intermedia durata d’azione: oxazepam, lorazepam
Se ho un problema di attacco di panico uso una a breve durata d’azione e a rapido assorbimento
Con ansia generalizzata uso una a lunga o intermedia durata d’azione
Con l’insonnia dipende dal disturbo che ho, se faccio fatica a prender sonno ho bisogno di una molecola che sia rapidamente assorbita e metabolizzata, se invece ho risvegli frequenti uso una molecola che sia assorbita più lentamente e degradata altrettanto rapidamente.
Indicazioni terapeutiche:
-insonnia
-ansia
-stato epilettico
-premedicazione in anestesia
-sedazione per manovre diagnostiche
-spasticità di origine centrale
Flumazenil:
-overdose da benzodiazepine
-recupero della sedazione
-encefalopatia epatica
Le benzodiazepine pur avendo un ampia finestra terapeutica hanno anche una vasta gamma di effetti collaterali.
Dipende anche se la prendo una sola volta o per tempi prolungati.
Effetti acuti dopo una assunzione: il giorno dopo l’assunzione la persona ha un rallentamento psico-motorio, riflessi non pronti, effetto hangover (sbornia), effetto amnesico
L’amnesia è caratteristica, è di tipo anterogrado: cioè riguarda ciò che è accaduto dopo l’assunzione del F.
Ridotte performance di tipo cognitivo
Non si usano nei bambini perché hanno un effetto paradosso, cioè causano eccitazione
Negli anziani può esserci l’effetto paradosso oppure se ci sono gia disturbi motori o psichici potrebbero peggiorarli.
Non devono essere usate in gravidanza e allattamento: perché è un F lipofilo che passa la barriera placentare.
Da non usare con altri deprimenti del SNC come l’alcol.
Altri effetti collaterali riguardano gli effetti di assunzioni prolungate: tolleranza (l’effetto terapeutico si riduce nel tempo, devo aumentare la dose per avere lo stesso effetto).
Le benzodiazepine danno tolleranza farmacodinamica (cioè il R viene internalizzato)
Esiste anche la tolleranza farmacocinetica (il F viene metabolizzato più rapidamente del normale, sptt succede con l’assunzione di più F, quando assumo per es un induttore enzimatico).
Non tutte le proprietà farmacologiche delle benzodiazepine vanno in tolleranza allo stesso modo, cioè l’effetto ansiolitico va in tolleranza in tempi diversi da quello sedativo-ipnotico
Va prima in tolleranza l’effetto sedativo-ipnotico e poi quello ansiolitico
Chi assume benzodiazepine come ansiolitico magari all’inizio è anche sedato e addormentato come effetto collaterale, ma questo effetto sedativo ipnotico sparisce prima dell’effetto ansiolitico per cui l’ho preso. Mentre invece è un problema se l’ho preso come sedativo ipnotico.
Altro problema è la dipendenza fisica: non possono essere interrotte bruscamente perché l’organismo si è adattato e ha messo in atto anche cambiamenti recettoriali. Se la smetto bruscamente ho una vera e propria sindrome di astinenza. Riduco la dose ogni 10-15 giorni.
Sono stati clonati i geni che codificano per tutte le sub unità. Posso transfettare cellule con canali GABA A fatti da subunità diverse e vedere come risponde un canale fatto da certe sub unità piuttosto che un altro fatto con un'altra composizione.
Sono usate cell ovocita rie di rana, si trasmettano con un certo R GABA A che ho scelto io, con le tecniche di elettrofisiologia vedo come cambia la funzionalità del canale in base a come è fatto. Ho info sulla funzionalità del canale e sul suo meccanismo di binding.
Si conosce tutto su come è fatto il R, si sa che la subunità alfa è fatta da più domini: M1, M2, M3, M4
Il sito della benzodiazepine corrisponde ad una piccola regione di M1, in posizione 101 c’è una His, che se sostituisco con una Arg, la subunità alfa non è più in grado di legare la benzodiazepine. Sempre con l’ovocita verifico che effettivamente questo canale “mutato” non sa più legare le benzodiazepine.
Se modifico in un organismo vivente un recettore GABA A nella posizione 101 di alfa 1, in altri di alfa 2, e così via. Posso così studiare l’effetto farmacologico su questi animali, sapendo che per es nei topini in cui è mutato alfa 1, la benzodiazepina legherà solo alfa 2,3,4,5,6. Questo fa capire se le proprietà farmacologiche delle benzodiazepine dipendono da canali GABA A che contengono sub unità alfa diverse.
Creo l’ansia nel topo mettendolo in una arena buia in periferia e illuminata nel centro, dove metto un pezzo di formaggio. Se al topo do una benzodiazepina e questa lega il R vedo che il topo non ha paura anche di rimanere alla luce e mi accordo che non ha l’ansia.
Se do la benzodiazepina al topino mutato nella subunità alfa 2 non ho l’effetto ansiolitico della molecola.
Solo la sub unità alfa 2, se mutata, da questo risultato, le altre alfa non danno questo problema, quindi la sub unità alfa 2 media l’effetto ansiolitico.
La sub unità alfa 1 invece media l’effetto sedativo-ipnotico.
Anche l’effetto amnesico dipende dall’alfa 1.
Alfa 2 invece media gli effetti anticonvulsivante.
Gli effetti farmacologici quindi si può dire che dipendono anche dalla composizione in sub unità del R, non tutti i canali GABA partecipano all’effetto farmacologico delle benzodiazepine .
Ideale sarebbe per es un ansiolitico che tocca solo alfa 2 e non alfa 1 così non ho effetti collaterali di sedazione.
Anche la tolleranza e la dipendenza dipendono da canali diversi.
Esistono dei sedativi ipnotici che hanno struttura NON benzodiazepinica, sono agonisti per il recettore delle bnz. Sono Zolpidem e Zaleplon, hanno breve emivita. Confrontati con le classiche benzodiazepine nell’ovocita che ha canali GABA diversi è venuto fuori che a seconda della composizione del R queste due molecole si legavano con alfa affinità a canali GABA con alfa 1, meno gli altri alfa. Le bz invece legano bene tutti i R con alfa, indistintamente dal sottotipo 1,2,3,4,5,6.
Quindi date le due molecole al topino vedo che ha lo stesso effetto terapeutico delle bz per l’effetto ipnotico ma non hanno gli effetti collaterali delle bz!
Sono F che anche somministrati in modo prolungato producono minori problemi di tolleranza e dipendenza! Sono F che però danno il problema dell’amnesia (perché anch’essa è legata all’alfa 1).