FARMACI DEL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
La renina scinde l'angiotensinigeno in angiotensina I, l'enzima ACE la trasforma in angiotensina II
che induce il rilascio di aldosterone.
Ci sono numerosi peptidi che vengono prodotti da questo sistema, sicuramente L'angiotensina II è
molto importante e viene prodotta attraverso due reazioni enzimatiche a partire
dall'angiotensinogeno.
La renina viene prodotta dalla cellule dell'apparato juxtaglomerulare. Queste cellule ricevono
informazioni dalla macula densa che è sensibile alla natremia, dall'arteriola afferente e anche
dall'arteriola efferente. Le cellule juxtaglomerulari hanno recettori beta-1 che fanno rilasciare
renina, ricevono segnali pressori dalla arteriola afferente e riceve segnali anche dalla angiotensina
II. La renina si occupa dell'attivazione dell'angiotensinogeno a angiotensina I e poi attraverso
l'azione di ACE si crea L'angiotensina II.
L'enzima ACE ha come compito di generare L'angiotensina II ma non è l'unico che si occupa di
questa attivazione, ci sono altri enzimi minoritari che attivano questo pathway. ACE è capace di
legarsi alla bradichinina, in questo caso la bradichinina non viene attivata dal taglio proteolitico ma
viene inattivata. ACE causa la degradazione proteolitica della bradichinina.
Una volta generata L'angiotensina II , questa va ad agire sui propri recettori detti AT di cui i più
rilevanti dal punto di vista farmacologico sono AT1 e AT2. Entrambe hanno attività biologiche ma
dal punto di vista farmacologico il più importante è ST1. Sono GPCR e sono presenti in molto
distretti ( vasi,cuore,cervello, surrene) in cui si accoppiano diversamente a proteine G.
AT1 a livello delle midollare della surrene induce il rilascio di aldosterone e si ha vasocostrizione
AT2 promuove vasodilatazione e natriuresi.
AT1 vasocostrizione, ritenzione di sodio e acqua, stress ossidativo.
ACE INIBITORI - CAPTOPRIL
È stato il primo farmaco in cui si è osservata una notevole riduzione della pressione. È un inibitore
peptidico isolato dal veleno di un serpente. È un forte ligando dello zinco , è un inibitore
tripeptidico. ACE INIBITORI: captopril, enalapril, lisinopril,ramipril (pro farmaci), fosinopril
Questi farmaci differiscono per:
- potenza farmacologica
- Azione ditta o pro farmaco
- Farmacocinetica ( emivita da 2 a 24 ore)
Via di eliminazione:
- fosinopril: rene/ vie biliari
Gli ACE inibitori producono vasodilatazione e anche natriuresi, si favorisce la perdita di sodio e di
acqua. In realtà questi effetti sono solo una parte della storia. Alla vasodilatazione contribuisce la
ridotta metabolizzazione della bradichinina, inoltre gli ace inibitori agiscono sulla adrenalina. Ci
sono recettori per L'angiotensina II anche a livello centrale dove è in grado di favorire un aumento
del tono simpatico. I recettori si trovano anche a livello del cuore dove mediano un effetto inotropo
e cronotropo positivi. Sono tra i farmaci antiipertensivi più usati al mondo, il loro uso riduce
incidenza e gravità degli eventi cardiovascolari. Si riduce la mortalità, si riducono gli eventi legati
allo stroke, si riducono problemi come l'insufficienza cardiaca piuttosto che la malattia coronarica.
Sono motto usati, recentemente la loro indicazione terapeutica è stata estesa ad altri casi come
terapia post infartuale, insufficienza cardiaca, nefropatie iniziali.
Hanno alcuni effetti collaterali:
A. Tosse: il meccanismo è legato al modo in cui agisce. La tosse, soprattutto notturna, è secca e
stizzosa. Il motivo per cui si ha la tosse è perché mentre inibiamo ACE favoriamo l'accumulo di
bradichinina e proprio il suo eccesso causerebbe la tosse previa infiammazione.
B. Ipotensione
C. Angioedema
D. Rash cutanei
E. Iperkaliemia: si va ad interferire a livello del riassorbimento di Na e quindi anche potassio. Il K
è essenziale nell'eccitabilità delle cellule. L'omeostasi del K è fondamentale per il cuore.
( kaliemia 3,5/5,3; natremia: 120/125).
F. DISGEUSIA: cambiamento nella capacità gustativa,
CINTROINDICAZIONI
- gravidanza: non possono essere usati perché sono teratogeni
- Ipoperfusione renale.
Si è cercato con altri farmaci di ottenere lo stesso effetto senza causare la tosse. Questa classe di
farmaci sono i SARTANI.
invece di inibire ACE si va ad inibire il recettore AT1. Ci sono diverse molecole: losartan, valsartan,
eprosartan. Sono dei me-too, l'IC50 si è ridotta notevolmente soprattutto con il candesartan che è il
più potente. Le molecole differiscono per potenza, emivita, la possibilità discrepare metaboliti attivi,
ecc.
INDICAZIONI CLINICHE
• ipertensione arteriosa
• Iperkaliemia
• Molto più rara la comparsa della tosse secca ( questo fa pensare che la bradichinina fosse
coinvolta nel mac ceniamo della tosse)
• Disturbi gastrointestinali
• Angioedema
L'entità dell'effetto farmacologico è ridotto dal fatto che nell'organismo vengono messi in atto dei
meccanismi di compensazione. Andando ad inibire il pathway in diversi punti l'effetto finale è
ridotto in parte dagli effetti compensatori che inducono un maggior rilascio di renina.
Si è pensato di inibire direttamente la renina. In questo modo si agisce in un punto che non può più
garantire la compensazione. Vengono creati gli inibitori della renina (1970-2000).
Negli anni 2000 viene creato l'aliskiren che è il primo farmaco disponibile per os. Il f lega la renina
nel sito attivo, l'enzima viene inibito e non è più possibile convertire l'angiotensinigeno.
Gli inibitori della renina non sono stati molto usati soprattuto per gli effetti collaterali quali cefalea,
diarrea e vertigini.
I farmaci sono quindi: ACE inibitori, SARTANI e inibitori della renina. Qualsiasi sia l'approccio
farmacologico l'effetto è un marcato calo di pressione.