FARMACI OPPIACEI
All’interno degli oppiacei ci sono molecole con un profilo farmacologico diverso: ci sono agonisti e antagonisti (naloxone e nalopressone, usati nel sovradosaggio)
Prima distinzione: tra gli oppiacei non tutti sono alagesici.
Tra gli agonisti è importante fare un’altra distinzione: esitono gli agonisti pieni e gli agonisti parziali
Agonista parziale: buprenorfina
Agonisti: morfina, codeina, metadone, tramadolo, fentanyl, ossicodone
Un’altra classificazione MOLTO più utile è quello di prendere in considerazione la lipofilia.
Si distinguono molecole
-poco lipofile (tra cui morfina)
-altamente lipofile (fentanil, buprenorfina)
-moderatamente lipofile
Questo è importante per l’assorbimento gastrointestinale, per la distribuzione e l’attraversamento della BEE e per l’escrezione (molecole lipofile poco escrete).
Altro modo di suddividerle è la classificazione è considerare se sono oppiacei deboli o forti (da cui hanno creato la scala OMS del dolore, che lo suddivide in base all’intensità)
-deboli: codeina: uso quando il dolore è ridotto
-forti: morfina, fentanyl: uso quando il dolore è intenso o insopportabile
La buprenorfina sta nel mezzo.
Come si fa a misurare l’intensità del dolore? Ci sono scale del dolore.
La più semplice è la scala analogica visuale (VAS): scala graduata da 0 a 10 (max dolore possibile) e si chiede alla persona di individuare dove si posiziona il suo dolore. Alcune tra queste scale hanno le faccine e non i numeri! Il dolore debole in questa scala è inferiore a 4, quello forte è superiore a 7. Tra 4 e 7 è intermedio.
Gli oppiacei deboli (codeina) si danno quando il dolore è moderato (tra 4 e 7), sotto al 4 potrebbe bastare un FANS, sopra al 7 si usa l’oppiaceo forte. Questa scala per definizione è soggettiva ma si applica per il singolo individuo e ci aiuta a capire che F usare.
Una caratteristica che discrimina tra un oppiaceo debole e uno forte si capisce guardando la curva dose/risposta: per la codeina all’aumentare della dose non aumenta l’effetto (arrivo ad un plateau: effetto tetto) (Codeina: pro farmaco della morfina, metabolizzata dal CYP2D6). Per i F forti all’aumentare della dose aumenta l’effetto: non ho l’effetto tetto! Continuando ad aumentare i dosaggi continuo a vedere un aumento dell’azione analgesica.
Altra classificazione: in base alla rapidità con cui allevio il dolore. Ci sono oppiacei che sono:
- ROO: Rapid Onset Opioids (rapido inizio d’azione)
-SAO: Short Acting Opioids: codeine, morfina, ossicodone, idromorfina, tramadolo. La breve durata d’azione comporta somministrazioni più frequenti, a volte essere a breve durata d’azione può avere un’utilità. L’emivita di questi F è breve, di qualche ora, sono F che si possono associare a FANS.
-LAO: Long Acting Opioids: morfina, ossicodone, tramadolo.
Un F può essere a breve durata d’azione per natura, perché ha breve emivita, ma se lo stesso F lo prendo e formulo in modo da avere un lento rilascio. Così la molecola può essere un SAO o un LAO in base alla formulazione.
Poi ci sono molecole che di per sé hanno emivita lunga e messi tra i LAO (metadone, tra 12 e 150 ore).
NB: questa classificazione è una distinzione che mette sullo stesso piano le proprietà farmacologiche della molecola e i cambiamenti di formulazione.
(Per es il fentanyl è spesso usato con somministrazione transdermica)
Gli oppiacei hanno tanti altri effetti oltre all’analgesia.
Effetti non analgesici degli oppiacei a scopo terapeutico:
es metadone usato nelle tossicodipendenze
es codeina usato come antitussivo
es loperamide usato come antidiarroico
Gli altri effetti non analgesici invece sono indesiderati, alcuni molto importanti
-sedazione
-vasodilatazione (ipotensione): ci sono R per oppiacei per molte cell che rilasciano istamina (mastociti), si rilascia così istamina che è un potente vasodilatatore. L’istamina causa anche prurito (reazione di ipersensibilità)
-costipazione (stipsi)
-ritenzione urinaria
-euforia (cambiamenti di umore repentini)
-miosi (ristringimento pupilla)
-bradicardia: anch’essa dipende dal rilascio di istamina
-depressione respiratoria
-nausea e vomito: nel centro ACTZ ci sono R per oppioidi (come c’erano i D2 per L-dopa)
-aumento del tono muscolare
-cambiamenti della temperatura corporea
Non tutti questi effetti collaterali compaiono con la stessa frequenza:
-molto rara: per es depressione respiratoria: la respirazione è governata dal SNA, il centro del respiro nell’ipotalamo, gli oppiacei deprimono il centro del respiro e causano quindi depressione respiratoria.
Con oppiacei iperstimolo il centro, con oppioidi non succede questo perché arriva continuamente ossigeno che ripristina il funzionamento del centro.
Se si ferma il centro del respiro smettiamo di respirare e andiamo incontro a coma e morte.
-molto frequenti: (più del 10% della popolazione) effetto collaterale più grave è la stipsi incoercibile, si rischia l’occlusione intestinale. Non funziona più la muscolatura dell’intestino.
Altri effetti collaterali molto frequenti: nausea e vomito, sedazione, secchezza delle fauci
Tutti gli altri sono a comparsa intermedia.
Questi effetti collaterali possono o meno andare in tolleranza (effetto terapeutico/collaterale che si riduce con il passare del tempo). La costipazione non va mai in tolleranza! La nausea e il vomito vanno in tolleranza, nel giro di 10 giorni e in più posso contrastarli con antiemetici.
La stipsi è difficili da curare perché si va in tolleranza anche ai lassativi e poi è talmente forte che non hanno effetto.
Sedazione e secchezza delle fauci vanno in tolleranza, anche la depressione respiratoria
Perché c’è la stipsi? Legata alla riduzione drammatica della motilità della muscolatura dell’intestino (muscolatura complessa, una longitudinale e una circolare), il motivo è perché c’è una innervazione, un plesso nervoso molto complicato che fa arrivare ach (SNA). Sui neuroni presinaptici del plesso ci sono tantissimi in R endogeni per endogeni, si rilascia meno nt perché blocco l’ingresso del calcio.
Il sistema parasimpatico controlla diuresi, defecazione, digestione, quindi ho anche gli altri due problemi.
Non ho secrezione biliare.
I recettori mu governano la motilità ed essendo i principali R ad attività analgesica è impossibile separare l’attività analgesica dall’attività di stipsi.
La ritenzione urinaria causata dagli oppiacei è perché i R mu stanno sui terminali che dicono a vescica uretere e uretra di raccogliere e eliminare l’urina.
Gli oppiodi endogeni servono con altri ormoni a controllare il sistema neuroendocrino, molti neuroni rilasciati dall’asse ipotalamo-opofisi dipendono dagli oppioidi e anche molti ormoni rilasciati dalle gonadi. Assumere oppiacei per lunghi periodi in persone giovani può agire su fertilità, testosterone, ciclo, diminuzione libido, fino all’impotenza.
Assumere oppiacei in modo indiscriminato può anche causare osteoporosi.
Tra gli effetti collaterali citiamo anche il fatto che hanno azione sul sistema immunitario, perché i R per oppioidi sono presenti anche su macrofagi e mastociti, inibendone l’attività.
Molti oppiacei sono anche immunosoppressori soprattutto se dati per lungo tempo. L’immunosoppressione è un grosso problema, ci espone al rischio di infezioni più o meno gravi, soprattutto per chi per età o per patologie hanno già problemi immunitari.
Oppiacei diversi hanno carico diverso di effetti collaterali? Il caso dell’immunosoppressione ne è un esempio. È stato scoperto che tra gli oppiacei tra i più immunosoppressivi ci sono morfina e fentanyl, la buprenorfina e metadone invece non sono immunosoppressivi, anzi addirittura il metadone stimola il sistema immunitario.
Quindi gli oppiacei possono anche essere scelti sulla base della loro azione immunosoppressiva (per es in caso di tumore). Questa diversità di comportamento non si sa se è dovuto a sottotipi recettoriali diversi.
L’analgesia è dovuta al R mu, possono contribuire anche gli altri due sottotipi.
La depressione respiratoria è mediata dai recettori mu.
La stipsi dipende in gran parte dalla stimolazione dei recettori mu, gli stessi che danno la maggior parte dell’azione analgesica.
Non si può scindere l’effetto costipante dall’analgesico ma anche il fatto che la stipsi non va in tolleranza.
La tolleranza è minima anche nell’immunosoppressione (tolleranza su base farmacodinamica, perché il recettore è continuamente stimolato e va incontro a desensitizzazione o internalizzazione).
È stato scoperto che i GPCR formano dei dimeri (omodimeri, etero dimeri). Si sta focalizzando l’attenzione su un dimero tra mu e delta, è possibile disegnare molecole che anziché legare solo uno dei due preferenzialmente legano l’eterodimero, questo quando è attivato produce risposte diverse dai monomeri. Le molecole disegnate hanno la caratteristica di essere analgesici e di non andare incontro a tolleranza per questo effetto.
La tolleranza fa parte delle sindromi adattative (organismo si adatta alla continua presenza del F)
La tolleranza comporta che alla stessa dose non ho più lo stesso effetto farmacologico.
Una persona può diventare tollerante nel tempo ad es alla morfina, se però cambio oppiaceo, posso trovare che invece è ben responsivo ad altri oppiacei: rotazione degli oppiacei (questo non si capisce se penso che ho down regulation).
Negli oppiacei il fenomeno di cross tolleranza (tolleranza a più F) è incompleto.
Le sindromi adattative sono solo la tolleranza, nel tempo si sviluppa anche la dipendenza fisica agli oppiacei (NB: diverso dalla dipendenza psichica, tra cui c’è la tossico-dipendenza).
La dipendenza fisica è una sindrome di adattamento, come la tolleranza, dovuta alla continua esposizione dell’organismo al F. Questa situazione adattativa non permette di interrompere bruscamente il F. compare la sindrome di astinenza (situazione in cui si sta male, ho una serie di sintomi che sono l’opposto delle proprietà che il F produrrebbe normalmente). Se l’oppiaceo è analgesico in astinenza ho dolore, se l’oppiaceo dà disturbi del centro del respiro, nella crisi ho iperventilazione, se normalmente ho euforia in astinenza ho umore basso, se oppiacei sono sedativi in astinenza ho agitazione, insonnia e irrequietezza, se oppiaceo è ipotensivo la crisi è ipertensivo.
Gli oppiacei non danno dipendenza psichica! Si è scoperto addirittura che la possibilità di diventare psichicamente dipendente dagli oppiacei è molto rara, le persone che diventano dipendenti sono geneticamente predisposte e sono persone che hanno già storie precedenti di dipendenza.
Ci sono tantissime formulazioni per tantissime vie di somministrazione per gli oppiacei.
Non è vero che per avere effetto analgesico devo usare vie più “complicate”
Le persone che hanno dolore da cancro (perché è arrivato alle fibre nervose, o perché le comprime, o per processo infiammatorio…) hanno un dolore di fondo (che li accompagna tutto il giorno). Ma una % di persone oltre al dolore di base hanno il dolore episodico intenso (BraithroughPain= BtcP).
Più volte nella giornata hanno episodi in cui l’insorgenza è rapidissima (picco di intensità massima del dolore in pochi minuti, da 3 a 5), è un dolore insopportabile ed è un dolore di durata relativamente breve (di norma tra 15 e 30 min).
In queste persone non è semplice risolvere il BTcP perché se già ho un dolore di base cronico e persistente il paziente deve avere un regime terapeutico ben scandito (terapia ATC: around the clock, dosi fisse a orari fissi). Quando ho episodi di BtcP? Non so quando compaiono e quante volte! Non so come prevenire perché dovrei alzare tantissimo le dosi di terapia di base (overmedication, il F è in eccesso), aumentando gli effetti collaterali, e magari avendo lo stesso i picchi di dolore. Si deve fare una terapia “rescue”, cioè al bisogno, idealmente un F che agisca subito ma che sia di breve durata, in modo che non si sovrapponga alla terapia di fondo avendo overmedication.
Il F meno costoso tra gli oppiacei è la morfina (SAO), questa è stata a lungo usata anche per trattamento di BTcP, somministrata per via orale senza modulare il suo rilascio, da un esordio di azione tra 20-30 minuti ma per avere la Cmax ci mette un ora, la durata d’azione è di 4 ore. Se l’episodio dura meno di un ora o mezz’ora comincio a vedere l’effetto negli ultimi minuti dell’episodio, il beneficio è quasi inesistente, la Cmax la raggiungo quando l’episodio è già finito e poi per 3ore e mezza oltre l’episodio ho ancora morfina in circolo. Produco un minimo di effetto analgesico e continuo a creare danni (analgesia ritardata e rischio di sovradosaggio).
Idealmente vorrei avere non un SAO ma un ROO (oppiaceo a rapido inizio d’azione), questo è un analgesico potente (perché il dolore è insopportabile), ha un breve inizio d’azione, breve durata d’azione e non aggiunge avventi avversi risultando benefico. Meglio se è facile da somministrare.
La caratteristica principale di un oppiaceo per fare un ROO è la lipofilia, tra tutti gli oppiacei il più lipofilo è il Fentanyl. Questo è un oppiaceo molto potente (quasi 100 volte la morfina), consente di avere un’analgesia veloce nell’insorgenza ma viene anche rapidamente metabolizzato, e i metaboliti che si formano sono inattivi, l’eliminazione è semplice, eliminato sia per via renale che epatica. Per questo è diventato il ROO per definizione, ma è importante non solo la lipofilia e il profilo chimico-farmacologico ma anche la via di somministrazione usata: deve garantire una rapidità tale che quando raggiungo la Cmax l’episodio è ancora in corso.
Negli ultimi tre anni sono usciti una serie di Fentanyl formulati in modo tale da essere usati per la via oro-mucosale. In Italia esistono 5 diversi Fentanyl che possono essere usati, i primi tre sono per via transmucosale. Il primo uscito è stato approvato dall’EMA nel 2005, è un Fentanyl citrato (OTFC), è formulato come un lecca-lecca e lo si sfrega contro la mucosa buccale per facilitarne la dissoluzione.
Dopo il Fentanyl transmucosale è arrivato il Fentanyl oravescent (è una compressa che a contatto con la saliva rilascia acido carbonico, questo abbassa il pH e favorisce l’assorbimento)
Altra idea: compressa piccolissima da mettere sotto la lingua: somministrazione sublinguale.
Il Fentanyl non esiste in formulazione orale, perché più del 90% è inattivato dal metabolismo di primo passaggio.
Come rispondono queste tre tipologie rispetto alla concentrazione plasmatica nel tempo?
-OTFC: il picco si ha dopo un ora, ma già nei primi minuti ho circa 0,2 ng di principio attivo
-FBT (compressa effervescente): il picco della concentrazione plasmatica ce l’ho dopo 20 minuti, e nei primi dieci minuti arrivo a 0,5 ng di principio attivo.
Questi F hanno cambiato la qualità della vita, rispetto alla precedente somministrazione di morfina.
Sono arrivati i fentanyl intranasali (sono comunque formulazioni transmucosali, le tre di prima erano oromucosali). Si è pensato a questa via per migliorare la curva di concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva ma anche perché i malati di cancro spesso hanno molte infezioni, spesso anche del cavo orale. Le infezioni cambiano l’istologia della mucosa, rendendola ispessita e ostacolano il passaggio del F, sono pazienti che hanno anche problemi di salivazione, che è richiesta per i tre F oromucosali.
La mucosa nasale è ancora piu sottile, altamente vascolarizzata e permeabile ai F lipofili, rapido assorbimento, evita il metabolismo di primo passaggio, adatta nei casi anche di affezioni del cavo orale, non è invasiva, semplice.
Ci sono due F che usano la via intranasale.
-Fentanyl in soluzione acquosa: la C max la raggiungo nei primi 10 minuti, la via di somministrazione assicura 1 ng/mL di pa nei primi minuti. La concentrazione progressivamente scende ma siccome il fenomeno è breve non è un problema.
-Fentalyn con pectina (oltre all’assorbimento rapido si vuole un assorbimento progressivo)
Il migliore è quello in soluzione acquosa!
ROO (rapid onset opioids)
Il Fentanyl è anche molto usato per dolori cronici anche molto intensi, in questo caso la via di somministrazione è la trans dermica (cerotto). C’è stata anche un evoluzione progressiva di come sono prodotti i cerotti, si è passati da avere una camera a una matrice, riducendo così i dosaggi, facili da applicare e rilasciano il F per molte ore (fino a 72 h).
La stipsi è un problema tale da indurre le aziende a cercare una soluzione.
Sono uscite molecole che cercano di rispondere a questa esigenza: sui recettori muscarinici per ach ci sono i R per gli oppioidi, che li inibiscono causando un inibizione del rilascio di ach e quindi costipazione.
Si è pensato di assemblare un agonista e un antagonista oppiaceo. Il F già in commercio è l’associazione tra ossicodone e naloxone. L’antagonista scelto, somministrato per via orale, ha notevole metabolismo di primo passaggio e passa male la BEE. Quindi il naloxone agisce in periferia e non antagonizza l’azione analgesica centrale dell’ossicodone, quest’ultimo passa bene la BEE e non ha problemi di biodisponibilità, producendo l’effetto analgesico.
È stato dimostrato che la combinazione ha molto meno effetti di riduzione della motilità gastrica dell’ossicodone da solo.