ARTRITE REUMATOIDE
Malattia autoimmune le cui problematiche sono la distruzione dell’osso e della cartilagine di alcune articolazioni, si perde la mobilità e la funzione.
Le mani si deformano, non c’è piu la corretta forma della mano e delle dita.
Possono essere colpiti anche i piedi
Cosa accade nell’artrite?
Sapere come è fatta un’articolazione.
Ai fini del corretto funzionamento dell’articolazione è necessaria la presenza della membrana sinoviale, struttura ricoperta da un epitelio specializzato che sta sopra al connettivo. L’epitelio è impo perche riveste l interno della cavita articolare e ricopre anche le parti dell’osso dove non c’è la cartilagine. È una struttura protettiva e qui si produce il liquido sinoviale (lubrificante per il corretto funzionamento dell’articolazione)
Nella malattia c’è un processo infiammatorio con linfo T che richiamano macrofagi, processo di rilascio prolungato nel tempo di citochine (riconoscono come patologica la membrana sinoviale). Si ha richiamo di cell, fuoriuscita di liquido, tra le citochine ci sono alcune ad azione trofica (l’epitelio ha dei villi e non è liscio).
Nel tempo si ha la distruzione dell’osso e della cartilagine. Ciò porta a forti dolori e deformità.
Le citochine piu impo coinvolte in questo processo sono IL1, TNF alfa, IFN gamma, IL6, RANK ligand, IL17.
Si stanno conoscendo anche i sottotipi cellulari che rilasciano quetse cirtochine: linfo T, in particolare TH 17.
Non è solo distruzione meccanica ma alcune sostanze del processo infiammatorio facilitano la formazione degli osteoclasti che poi distruggono l’osso.
Per la malattia si usa un cocktail di immunosoppressori che bloccano la trascrizione dei geni che fanno le citochine.
Nel tempo hanno preso piede gli anti TNF alfa. Il target è TNF alfa, che è citochina inf rilasciata da molecole cell dell’infiammazione e che interviene ne,ll’infiammazione cronica, nella risposta antitumorale e nelle infezioni.
TNF alfa esiste in due forme:
-legato alla membrana
-liposolubile, prodotto con un taglio proteolitico con l’enzima TACE.
Quando blocchiamo i segnali patologici di TNF alfa vorremo legare entrambe queste forme.
Esistono anche due R per TNF alfa: TNFR1 e TNFR2, siili nel dominio extracell ma operano in modo diverso per i segnali intracell.
Il tipo 1 è espresso in quasi tutti i tessuti (R costitutivo), ha un dominio di morte presente nella porzione intracell. Molti eventi a valle dell’interazione del ligando sono di tipo apoptotico. TNF alfa si lega al R, vengono reclutate chaperonine e poi avviene apoptosi.
Il tipo 2 a valle ha attivazione di NFkB e non induce apoptosi.
Quando ho eccessivo rilascio di TNF alfa (spia della presenza di una malattia autoimmune) devo stare attenta a quale R si attiva perche portano atrascrizioni geniche diverse.
I potenziali bersagli per abolire l’azione del TNF alfa sono tanti
-bloccare direttamente TNF alfa
-bloccare il R per TNF alfa
-inibire l’enzima del taglio proteolitico per non avere TNF alfa solubile
-piu difficile è invece bloccare i segnali intracell, sia perche il F deve entrare nella cell sia perche segnali tipo NFkB sono ubiquitari.
Questi F inizialmente introdotti per l’artrite in alcuni casi sono diventati utili per altre patologie autoimmuni in cui ho l’eccessiva presenza di TNF alfa, tipicamente il Morbo di Chron.
Sono F biotecnologici che negli anni sis sono susseguiti.
Alcuni sono anticorpi monoclonali, altri delle chimere.
Etanercept: Chimera anti TNF alfa, è una proteina di fusione che si produce unendo il dominio extracell del recettore umano di tipo 1 del TNF alfa (P75) al frammento FC di una immunoglobulina.
F somministrato per via parenterale (proteina), una somministrazione per via sc due volte alla settimana.
Nell’artrite un F così capta il TNF alfa, in particolare lega e neutralizza il TNF solubile.
Questo F è stato superato da un altro F: Infliximab, non è piu una chimera ma un anticorpo di tipo chierico, capace di riconoscere ad alta affinita TNF alfa umano ma nella sua struttura assomiglia ed è un anticorpo murino (sequenza della proteina è murina). Solo la porzione variabile è umana così è affine per TNF alfa umano. Rispetto al primo ha il vantaggio di legare e neutralizzare l’azione di TNF solubile ma anche di quello legato alla membrana. È stato un F di successo, è cosi attivo sulla malattia non solo perche inibisce le due forma ma anche perche ha altre azioni: produce altri meccanismi di aizone utili per la patogenesi della malattia.
-attiva il complemento
-ATTIVA le forme di citotossicità anticorpo dipendente (opsonizzazione)
Quindi attivano la fagocitosi dei linfociti T da parte dei macrofagi.
Sapere come si fa un anticorpo monoclonale e chimerico!
È somministrato per via parenterale. Ha uno schema di terapia di un'unica somministrazione e poi per molti mesi o anni la persona può stare bene.
Problema è che essendo un anticorpo monoclonale ci sono effetti collaterali importanti, anche poco dopo la somministrazione. Alcuni effetti coll hanno a che fare con l’immunogenicità: in alcuni pazienti si possono formare rispoiste anticorpali contro l’anticorpo chimerico: anticorpo anti-anticorpi anti-TNFalfa (fenomeno HACA).
Si possono misurare gli anticorpi che il paziente produce
Non si puo preveder l’immunogenicità di un F, ma è possibile associare l’infliximab con il metotrexate e questa associazione tende tantissimo a ridurre l’incidenza di reazioni di tipo immunologico.
È un anticorpo chimerico perché si associa una porzione dell’anticorpo murino a quello umano, ma questo puo dare immunogenicità
Esistono poi anche anticorpo umanizzati, in cui solo il piccolo pezzo che riconosce TNF è umano, il resto è murino.
Ormai si possono produrre degli anticorpi completamente umani, quindi si usano questi!
Primo anticorpo anti-TNF alfa completamente umano: adalimumab. Prodotto attraverso la tecnologia del Phage-display
Golimumab: è stato ingegnerizzato il topo (xeno mouse tecnology) per fargli produrre questo anticorpo che è completamente umano.
Sono stati fatti anche dei frammenti anticorpali (FAB), il problema era la piccola dimensione e quindi la ridotta farmacocinetica.
Ultimo arrivato: certolizumab: frammento FAB umanizzato e legato a due molecole di PEG da 40 kDa.
Somministrato sc, lega sia TNF alfa solubile che di membrana.
Il fatto che manchi la porzione FC dell’anticorpo riduce drasticamente l’immunogenicità e fenomeni di citotossicità.
Ottengo una risposta maggiore se lo associo con metotressate.
Nomenclatura anticorpi monoclonali
-XI- se è chimerico
-ZU- se è umanizzato
-MUMAB: sta per completamente umano
-muro- se sono di origine murina
Si è anche pensato di agire andando a bloccare le altre citochine coinvolte nella malattia. Si è visto che i linfociti T, e in particolare i TH17 sono cellule molto rilevanti nella patologia.
TH17 rilasciano grosse quantità di IL17, che è altrettanto importante quanto TNF alfa nella patologia.
Stanno arrivando sul mercato farmaci che sono anti IL17 (citochina importante anche nella psoriasi).
Uni di questi anticorpi monoclonali anti IL 17 e secukinumab.
Molti F anti TNF alfa sono stati usati anche in altre malattie.
Etanercept: artrite reumatoide, artrite psoriaca, spondilite anchilosante, psoriasi a placche
Adalimumab: artrite reumatoide, artrite psoriaca, spondilite alchilosante
Infliximab: morbo di Chron, colite ulcerosa, spondilite alchilosante, artrite psoriaca
Ci sono state reazioni anticorpali anche contro gli anticorpi umani completamente umanizzati, quindi non si sa bene come reagiscono.
Altro problema: rischio di sviluppo di tubercolosi nei pazienti che assumono infliximab: bloccare TNF alfa che è coinvolto anche nelle infezioni.
Etanercept e adalimumab hanno meno rischio.