TIROIDE E PARATIROIDE
se la calcemia si alza troppo si innesca un allarme e la ghiandola tiroide legge un innalzamento
della calcemia rilasciando calcitonina che agisce a livello osseo stimolando la formazione.
Se i livelli di calcio scendono troppo le paratiroidi rilasciano il paratormone che aumenta il
riassorbimento di calcio.
Paratormone
E un ormone proteico e ha un precursore detto preproPTH che attraverso un taglio proteolitico
viene trasformato il proPTH che dopo un secondo taglio proteolitico da origine al PTH. Ci sono
recettori per questo ormone.
L'ipocalcemia stimola le
ghiandole paratiroidi e viene
quindi rilasciato PTH che
agisce in tre principali tessuti:
-A livello osseo attiva gli
osteoclasti con secrezione nel
circolo ematico di sali di
calcio;
-A livello gastrico incrementa
il l'assorbimento di calcio dal
cibo
-A livello renale promuove
l'attivazione della vitamina D
e aumenta il riassorbimento di
calcio.
Via della vitamina D
La vitamina D:
-regola il rimaneggiamento
osseo
-Facilita l'assorbimento di
calcio
- Diminuisce l'escrezione renale di calcio
Ci sono anche importanti citochine che contribuiscono al reclutamento di osteoclasti, come IL-6.
L'IGF favorisce il reclutamento degli osteoblasti mentre i corticosteroidi inibiscono l'azione degli
osteoblasti.
Anche gli estrogeni agiscono a livello osseo, inibiscono l'azione degli osteoclasti. Nella menopausa
si ha perdita di una inibizione che non viene bilanciata da altri meccanismi.
Management farmacologico
Si basa su farmaci che vanno ad inibire il riassorbimento e altri meno rappresentati che hanno
azione catabolica. Più problematici sono i farmaci che hanno una doppia modalità d'azione.
Prima la terapia farmacologica era basata sulla terapia sostitutiva con estrogeni.
Molti geni sono sotto il controllo trascrizionale degli estrogeni. La loro azione dipende anche da
coattivatori e corepressori. La terapia con estrogeni ha portato a effetti collaterali più gravi
dell'osteoporosi. I recettori per gli estrogeni sono ovunque, tanti tessuti sono sensibili lo loro azione
come cervello, osso, ghiandola mammaria, utero, cuore e l'apparto gi. Si è scoperto che la
somministrazione per lunghi periodi di estrogeni esponeva alcune donne ad un aumentato rischio
di tumore alla mammella e del collo dell'utero, soprattutto quelle donne con una storia familiare per
tali tipi di tumore.
Gli estrogeni inoltre
aumentano il rischio di
trombosi.
In alcuni tessuti il
recettore attiva attivatori
in altri inibitori, si sono
disegnate molecole
agoniste del recettore
degli estrogeni a livello
osseo mentre a livello
mammario e uterino
sono antagonisti di tale
recettore. Il prototipo di
queste molecole è il
raloxifene. Queste
molecole vengono
generale te chiamate
SERMs.
L'estradiolo è sempre
agonista del recettore in
ogni tessuto. Il
raloxifene si comporta
da gommista a livello
osseo mentre a livello
delle ghiandole mammarie e del tessuto uterino si comporta da antagonista. Si conoscono aspetti
molto dettagliati riguardo all'interazione del raloxifene con il recettore, esso induce determinati
cambiamenti conformazionali in grado di reclutare proteine diverse quali attivatori o inibitori
trascrizionali.
Il raloxifene non comporta un aumentato rischio di contrarre tumori.
Bifosfonati. Sono molecole non idrolizzabili simili al pirofosfato inorganico, elemento chiave
dell'osso stesso. Ibandronato, zoledronato, clodronato,alendronato.
Alcuni contengono azoto, altri no. Attraverso SAR si sono modificate le strutture in modo da
potenziare l'azione della molecola, c'è stata una notevole evoluzione dal punto di vista anche della
chimica farmaceutica. Tutte le molecole entrano nell'osso e agiscono sull'azione degli osteoclasti
ma le molecole che non contengono azoto vengono incorporate e interferiscono con la disponibilità
di ATP portando gli osteoclasti alla morte per apoptosi, mentre quelli contenenti azoto vanno ad
interferire particolarmente con Rho, Rac e Ras e sul processo di prenilazione. Alterando la
prenilazione si causa l'apoptosi degli osteoclasti.
Quello che si ottiene è legato all'inizio ione del riassorbimento dell'osso. Il farmaco deve diventare
parte integrante della struttura dell'osso per ottenere l'effetto. I bisfosfonati hanno caratteristiche
tali da essere adatte a questo ruolo, hanno infatti un elevato tropismo per l'osso.
Somministrati per os sono l'1% viene assorbito, la forte carica ne limita la penetrazione attraverso
le membrane, precludendo l'eccesso di questi farmaci ai vari organi. L emivita nel plasma è un'ora
perché si vanno a depositare nell'osso. Questi farmaci vengono incorporati nell'osso come cristalli
di idrossiapatite e vanno a formare il nuovo osteoide. Oltre a promuovere la morte per apoptosi
degli osteoclasti a causa della perdita dell'orletto a spazzola, sono talmente bone seecking che
una volta liberati vengono scarsamente eliminati e ritornano al l'osso. Anche se l'emivita
plasmatica è breve quella a livello dell'organismo è lunghissim, anche di anni.
Formulazioni farmaceutiche:
- per os, dopo digiuno protratto
- ev
- Im, durata di alcuni mesi.
Hanno alcuni effetti collaterali. Se vengono assunti per os l'importante è che il farmaco non venga
a contatto con la mucosa esofagea perché se il contatto è troppo prolungato si ha insorgenza di
una patologia detta esofagite da bisfosfonati. Il meccanismo con cui i farmaci promuovono questa
patologia è legato al meccanismo pro apoptotico e all'inibizione della prenilazione. Bisogna
assumerli con una grande quantità di acqua e si specifica di rimanere in piedi dopo l'assunzione il
che riduce il rischio della esofagite da reflusso.
Ranelato di stronzio. È il capostipite di una nuova generazione di farmaci che si chiamano DABA
(dual action bone agonist). Dovrebbe avere due azioni: inibizione dell'attività degli osteoclasti e
attività anabolica di attivazione degli osteoblasti. È un farmaco facile da assumere, la FF e la
polvere. Bisogna assumere una bustina da sciogliere in acqua lontano dai pasti. Gli effetti
collaterali sono soprattutto nausea e vomito principalmente nel primo periodo della terapia.
CALCITONINA. È un farmaco di uso limitatissimo, ha deluso le aspettative. È un farmaco
peptidico, prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Richiede la somministrazione
parenterale ma non è molto efficace, la calcitonina del salmone è molto più potente di quella
umana. La somministrazione si accoppia anche ad una rapida tachifilassi. La calcitonina è stata la
prima proteina terapeutica per cui si è pensata una somministrazione diversa da quella
parenterale, è stata formulata come spray nasale.
IL PARATORMONE. Il PTH è l'ormone rilasciato dalle paratirodi quando c'è una riduzione
eccessiva della calcemia. Il PTH fa riassorbire calcio a livello dell'osso, favorisce il riassorbimento
a livello intestinale ed infine favorisce il riassorbimento di calcio a livello del neurone. Alcune azioni
sono dirette, altre sono mediate dalla vitamina D. Il PTH si usa come farmaco nell'osteoporosi ma
non si utilizza la proteina intera, il farmaco è composto da un peptide di 34 aa. I frammenti 1-34 e
1-84 sono usati per la cura dell'osteoporosi.
Il PTH viene rilasciato continuamente in equilibrio con calcitonina e altri ormoni per lo'meostasi
della calcemia e media le azioni classiche sopra descritte.
Quando viene somministrato come farmaco 1 volte/die per iniezione sottocutanea, la
somministrazione non è continua ma pulsatile. In questa modalità di somministrazione l'attività del
paratormone è prevalentemente anabolica. Si registrano un aumento del numero e dell'attività
degli osteoblasti, un aumento della formazione ossea nonché l'aumento della massa e della
densità ossea. La somministrazione pulsatile e in grado di stimolare direttamente la neoformazione
ossea aumentando lo spessore delle trabecole e la loro connettività e lo spessore corticale.
Il frammento 1-34 si chiama teriparatide.
Fisiologicamente il recettore per il PTH sta sugli osteoblasti ma attiva gli osteoclasti.
Com farmaco il PTH funziona in modo inverso rispetto al normale.
Effetti collaterali: cefalea, crampi, vertigini, controindicato nella malattia di Paget, ipercalcemia,
iperparatiroidismo primario.
È un farmaco molto costoso in quanto proteina terapeutica.
Dal punto di vista non farmacologico si può intervenire cambiando stile di vita, non fumare, ma
altrettanto importante è integrare la vitamina D.
VITAMINA D
Negli anni '90 si scopre in laboratorio una molecola chiamata osteoprotegerina o OPG, solubile e
secreta dalla cellule, che è coinvolta nella regolazione della densità ossea. La proteina
assomigliava ad altre proteine e fa parte della grande famiglia dei recettori del TNF. In assenza di
estrogeni si riducono gli osteoblasti, aumentano gli osteoclasti e diminuisce la densità ossea. La
somministrazione di OPG riporta le condizioni post menopausali quasi alla normalità. Si scopre
che anche RANK L regola il rimodellamento osseo. RANK L si trova sugli osteoblasti mentre il
recettore per RANK si trova su i precursori degli osteoclasti.
Si è scoperto che RANK L è un fattore chiaro per la formazione, la funzione è la sopravvivenza
degli osteoclasti. Gli osteoclasti sono cellule molto grandine polinucleate perché derivano dalla
fusione dei pre- osteoclasti. Perché avvenga la fusione tra i pre-osteoclasti è necessaria
l'attivazione da parte degli osteoblasti tramite RANK. La OPG è un recettore solubile simile al
recettore per RANK prodotto dagli osteoblasti, funziona come un antagonista per RANK. Il sistema
RANK/ OPG deve essere equilibrato per mantenere intatta la densità ossea.
L'equilibrio è alterato da innumerevoli fattori quali:
• Invecchiamento
• Assenza di vitamine
• Alcuni farmaci
• Assenza di gravità: gli astronauti dopo mesi nello spazio tornano compi una situazione
osteoporotica
• Fattori di crescita
• Ormoni
• PTH
In assenza di estrogeni cambia l'equilibrio, c'è molto più RANK L e meno OPG.
Si è immaginato di interferire con questo sistema, si è cercato un farmaco antagonista di RANK L
che è un anticorpo monoclonale chiamato denosumab.questo farmaco che ha elevata affinità per
RANK L è stato molto usato negli ultimi anni per la terapia contro l'osteoporosi. Questo farmaco è
un mimetico della osteoprotegerina perché funziona come un antagonista di RANK L. Questo
discorso è valido per alcuni tipi di osteoporosi gravi che non rispondono ad altre terapie, anche
perché il farmaco è molto costoso.
L'osteoporosi però può essere secondaria a tumori che metastatizzano nell'osso.
Molti tumori hanno una caratteristica comune: altri tipi cellulari tumorali esprimono il recettore
RANK. Quindi ci sono pazienti oncologici RANK positivi e negativi. In base alla presenza o meno di
RANK a livello del tumore , si possono fare considerazioni a riguardo del decorso della malattia. La
presenza di RANK è un fattore diagnostico negativo, l'aspettativa di vita è minore.
Grazie alla presenza del recettore RANK viene favorito il decorso del tumore ma anche la
migrazione ad altri tessuti. Viene accelerata la possibilità di avere metastasi ossee.
L'ipotesi è che alcune cellule tumorali hanno la caratteristica di avere il recettore RANK. Questo
renderebbe alcuni tumori più capaci di migrare a livello osseo.
Si può instaurare un circolo vizioso in cui le cellule tumorali richiamano sostanze in grado di
attivare gli osteoblasti a produrre RANK L. In questo modo vengono attivati gli osteoclasti, c'è
riassorbimento osseo e il tumore si avvantaggia. Usando il denosumab si può interrompere questo
ciclo.
Il denosumab è indicato per la terapia di:
• Osteoporosi
• Altre malattie dello scheletro
• Metastasi ossee di alcuni tumori
La somministrazione deve avvenire in sede ospedaliera, per via sottocutanea ogni 3-6 mesi.
Estate anche l'osteoporosi iatrogena. Tra i farmaci che possono causarla ci sono i corticosteroidi.
L'osteoporosi è una malattia che colpisce prevalentemente la popolazione anziana.
Fattori di rischio per le cadute
- debolezza muscolare
- Magrezza
- Uso di Benzodiazepine e vertigini
- Riduzione della vista
- Condizioni di salute generali