Polimorfismo su un peptide regolatore.
(sono tre esperimenti in vitro)
Nell’esperimento in vivo,invece si osserva che non c’è una corrispondenza diretta tra il polimorfismo e la risposta al F. Se mi limito a guardare un polimorfismo, la persona portatrice di tale modificazione può rispondere al farmaco allo stesso modo di una persona non portatrice dello SNPs.. Devo considerare la contemporaneità dei polimorfismi, l’insieme dei polimorfismi si chiama aplotipo.
Suddividendo la popolazione per aplotipi posso considerare come un paziente facente parte di un determinato aplotipo risponde al F.
A parità di dose e farmaco appartenere ad un certo aplotipo piuttosto che ad un altro fa variare la mia risposta al F.
Quando somministro un F il risultato che ottengo sia in termini di efficacia che di tossicità, è la risultante dei vari polimorfismi presenti e dell'appartenenza ad un certo palo tipo. La risposta al F non è un tratto monogenico ma è l’insieme dei genotipi per tutto ciò che entra in contatto con il F.
La farmacogenomica mi fa suddividere gli individui normali dai lenti metabolizzatori e dagli ultrarapidi.
Tamoxifene: per cancro alla mammella, nel caso in cui le cell tumorali abbiano il recettore per gli estrogeni. È un antagonista per il recettore per gli estrogeni, uno dei suoi metaboliti (endoxifene) è attivo, la capacità di convertire questa molecola dà il risultato terapeutico. Il 2D6 è il citocromo deputato al metabolismo a endoxifene. Effetto collaterale: hot flashes, queste sono ridotte dalla contemporanea assunzione di F antidepressivi (SSRI).
SSRI inibiscono il 2D6, in più se la donna rientra nel 7% della popolazione causasica è un povero metabolizzatore, dando l’SSRI le espongo al rischio di recidiva tumorale, perché abbasso troppo la concentrazione del metabolita attivo.
Posso dare SSRI solo a chi già di per se non è un lento metabolizzatore.
Atomoxetina: f usato per una malattia nei bambini: deficit di attenzione e disturbo della iperattività. Nel foglietto illustrativo ci sono aspetti farmacocinetica: nella frazione dei povermi metabolizza tori le reazioni avverse sono statisticamente più frequenti. Anche se è un normale metabolizzatore attenzione a non assumere un inibitore del 2D6 altrimenti è come se diventasse un povero metabolizzatore.
Progetto hapmap: sequenziare le regioni del genoma che contengono SNPs..
Conoscere la mappatura degli SNP non è solo importante per vedere il diverso modo di rispondere ai F, si possono usare anche senza avere conoscenze sul significato della porzione del DNA su cui si trova (il gene su cui sta).
Ogni studio clinico ha delle banche di DNA dei pazienti che entrano nel trial.
Anche se non conosco la funzionalità del gene posso fare il profilo degli SNPs e vedere quali pazienti rispondono al trial, quali non rispondono. Da questa analisi posso identificare gli SNP predittivi per l’efficacia e quali sono predittivi della non efficacia (o di reazioni avverse).
La farmaco genomica permetterà un uso individuale delle cure, la possibilità di nuove cure o di recupero di F falliti dopo i trials.