FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA
Piùpropriamente viene dettaasma bronchiale ed è una malattia infiammatoria cronica che riguarda le vie aeree e causa una tipica sintomatologia..
Esistono forme di diversa gravità.
Si manifesta con episodi improvvisi e ricorrenti di dispnea (difficoltà respiratoria marcata). Durante l’attacco la persona può avere la sensazione di soffocare (fame d’aria), il respiro diventa sibilante perché le fibre sono sottili, si può riscontrare anche tosse.
Nella maggior parte dei casi questi episodi si risolvono o spontaneamente o con trattamento farmacologico.
Ci sono tutti i segni dell’infiammazione del bronco: presenza di cellule infiammatorie e danno dei tessuti; il fatto di avere sempre uno stato infiammatorio, con cellule del sistema immunitario che rilasciano citochine infiammatorie,aggrava la patologia e causa il rimodellamento strutturale delle vie aeree.
Quando il processo infiammatorio dura da tempo puòcausare iperattività bronchiale, anche per episodi lievi. È unaPatologia frequente.
L'incidenza è aumentata dopo gli anni nei paesi occidentali, soprattutto nei bambini.
È importante l’ambiente ma anche il substrato genetico, sono aumentati gli immigrati che si trasferiscono qui da paesi dove l’asma non c’è.
C'è Forte impatto della malattia dal punto di vista socio economico.
Fattori di rischio:
fattori ambientali (allergeni, sensibilizzanti professionali, fumo di tabacco, inquinamento atmosferico, infezioni delle vie aeree, abitudini alimentari e farmaci, stile di vita prevalente in ambienti interni)
fattori individuali (predisposizione genetica, atopici (allergia), obesità, sesso, razza)
Molto tipi di asma sono su base allergica ma non tutti.
È coinvolto un genotipo, c’è predisposizione ma non è una malattia ereditaria, concomitante con ambiente favorevole, la sinergia tra questi aspetti si traduce in un fenotipo che è la malattia stessa.
Alla base di tutto c’è la flogosi (infiammazione cronica delle vie aeree), presente anche in tutti i momenti asintomatici, responsabile del fatto che le vie aeree siano iperattive (basta poco per scatenare broncocostrizione).
Se ci si limitasse a curare l’attacco acuto senza intervenire in maniera continuativa sul processo infiammatorio non servirebbe a nulla e non inciderebbe sulla patologia che anzi peggiorerebbe.
Cosa accade nell’albero bronchiale in questa patologia?
C'è infiammazione vie aeree con carico di cellule immunitarie richiamate dal circolo al tessuto.
Si verificano anche:
Disfunzione del muscolo liscio dei bronchi
Rimodellamento strutturale
Interazione vie aeree-parenchima
Il diametro del bronco è alterato in tutte le sue strutture, nella parte interno della parete si nota un epitelio che ha perso le ciglia e può essere ispessito così come lo può essere la membrana basale; in condizioni normali non ci sono cellule se non qualche macrofago, nel tessuto asmatico invece ci sono le cellule infiammatorie. Queste rilasciano sostanze solubili (citochine e chemochine), fattori di crescita, mediatori dell’infiammazione, segnali per la parete di produrre muco.
La struttura del bronco cambia: il lume è infarcito da un tappo di muco (le ghiandole lavorano in maniera patologica), si vede l’infiltrato dei nuclei basofili delle cellule infiammatorie e si vede anche lo spessore della parete del bronco, soprattutto dove ci sono le cellule muscolari lisce (ipertrofia fibrocellule muscolari lisce).
Il processo infiammatorio cronico cambia l’anatomia della parete del bronco, la parete si danneggia, ci sono tante cell infiammatorie e muco, ipertrofia e edema.
Sono note citochine e fattori di crescita continuamente prodotti localmente e sono questi che, oltre a mantenere nel tempo il processo infiammatorio, mandano segnali alle fibrocellule muscolari lisce che continuano a formarsi.
Si assiste ad un cambiamento strutturale del bronco, per questo basta un piccolo sforzo affinché la parete scateni,essendo più reattiva, l’attacco asmatico.
C’è una relazione stretta tra il processo infiammatorio cronico e il remodelling , l’infiammazione causa l’alterazione strutturale ma anche le alterazioni strutturali che favoriscono il mantenimento della condizione infiammatoria.
Un tempo si cercava di trattare l’attacco asmatico, si trattava la malattia come episodica, oggi invece è trattata e considerata come una malattia cronica su base infiammatoria con periodiche esacerbazioni cliniche.
Ci sono tanti F che si possono usare per il trattamento dell’asma:
F che aggrediscono il processo infiammatorio (terapia di fondo)
F che sono broncodilatatori
Si usano entrambi perché è importante spezzare il “circolo vizioso”.
glucocorticosteroidi inalatori
beta agonisti a lunga durata d’azione
antagonisti recettoriali dei leucotrieni
glucocorticosteroidi orali
metilxantine a lento rilascio
cromoni
F più utili per trattare l’attacco acuto:
beta 2 agonisti inalatori a rapida azione
glucocorticoidi sistemici: sfruttati perché potenti antinfiammatori, si usano nella pratica clinica dell’asma da sempre, nel tempo è cambiato il tipo di molecola usata, sono efficaci anche perché con il meccanismi d’azione trascrizionale agiscono su molti attori che giocano un ruolo nell’asma (macrofagi, monociti, basofili, linfociti, cellule endoteliali). Modificano la trascrizione di geni pro infiammatori inibendola e attivano la trascrizione di geni antinfiammatori (come IL10).
Con modificazioni strutturali è stata aumentata la potenza (da cortisone a desametasone).
Problema cortisone: aumento di peso e formazioni edema perché ricorda l’aldosterone. Si è cercato di evitare l’attività mineralcorticoide e di migliorare la durata d’azione.
Aumento la compliance, evito effetti collaterali indesiderati (sindrome di Cusching iatrogena), mimando l’azione del cortisolo l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene può essere inibito.
Per via inalatoria son i F di scelta per il controllo della flogosi cronica, la loro azione determina benefici nella riduzione dell'iperrosponsività delle vie aeree e prevenzione e riduzione delle alterazioni strutturali irreversibili (remodelling).
Scegliamo quelli con durata d’azione più adeguata, senza effetto mineralcorticoide.
La via inalatoria fa arrivare il F all albero bronchiale quindi è vantaggiosa, ma allo stesso tempo problematica perché è una via con cui solo meno del 10% della dose introdotta arriva dove serve, la maggior parte arriva in bocca, dove il rischio è deglutire, assorbire F (lipofilo) e fare i conti con l’esposizione sistemica dell’organismo al F (idealmente voglio agire localmente). Effetti collaterali: osteoporosi su base iatrogena (bilancio calcio negativo), aumento P arteriosa, edema, inibendo la COX riduco la gastroprotezione dello stomaco (gastrite e ulcere), aumento appetito, psicosi, alterazione tono dell’umore.
Per questo si sfruttano quei F che dati per via inalatoria sono poi inattivati dal fegato (subiscono effetto di primo passaggio elevato formando metaboliti inattivi): beclometasone, budesonide, fluticasone, flunisolide.
Fluticasone proprionato: non lega il R per i glucocorticoidi.
Sono usati come terapia di fondo
-anticolinergici
-metilxantine ad azione rapida
Per risolvere il broncospasmo (attacco acuto):
la parete bronchiale riceve terminali nervosi del SN autonomo parasimpatico(ach) e simpatico (noradrenalina e adrenalina).
Parasimpatico: origine nei nuclei vagali motori del midollo allungato, gangli a livello della parete delle vie aeree, fibre postgangliari innervano:
-muscolatura liscia bronchiale
-ghiandole sottomucose che stanno nella parete dei bronchi e producono il muco
-endotelio
I R sono muscarinici, il parasimpatico sulla muscolatura liscia media bronco costrizione e secrezione del muco (M1 e M3 accoppiati positivamente alla G alfa q, rilascio di calcio dagli store intracell).
Nelle vie aeree arriva anche il simpatico: che ha azione opposta (omeostasi bilanciata): oltre a NA e A rilasciata in loco sono importanti anche le catecolamine circolanti. Essi legano i R beta 2 presenti sul muscolo liscio bronchiale (bronco dilatazione), ghiandole sottomucose (inibiscono la secrezione del muco) e endotelio, ci sono anche R beta 1 che non prendiamo in considerazione.
Per favorire un risposta terapeutica in un paziente con attacco asmatico:
-beta 2 agonisti: sfruttano la presenza del R beta 2 sulle cell musoclari lisce che governa l’aumento di cAMP.
Si è scoperto che dare questi F da un vantaggio in più della sola bronco dilatazione, perché hanno attività antinfiammatoria, anche se lieve rispetto a glucocorticoidi.
Molte cellule del sistema immunitario hanno il R beta 2 adrenergico (linfociti T, macrifagi, mastociti, basofili, endotelio), la stimolazione del R qui si traduce in una attività antinfiammatoria: riduzione del rilascio di citochine infiammatorie.
Sono molecole che assomigliano a NA, modificate nel tempo per renderle più selettive per beta 2 (più che per beta 1-cuore-), si è cercato di migliorare biodisponibilità e caratteristiche di farmacocinetica adeguate.
Si tendono a separare sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche:
breve durata d’azione (meno di 6h): salbutamolo, terbutalina (aerosol, os, intramuscolo, sottocutanea)
lunga durata d’azione (più di 12 h): formoterolo, salmeterolo, bambuterolo (aerosol, os), sono anche detti LABA (long acting beta 2 agonist).
Sono tra i F broncodilatatori più usati,mimano l’azione del sistema simpatico e riducono l’attività delle ghiandole e sono antinfiammatori.
Effetti collaterali: agitazione, tachicardia, tremori, irrequietezza, aritmie, iperattività, nausea, cefalea, insonnia.
Per la presenza dei polimorfismi (differenze di singoli nucleotidi) possono modificare la farmacocinetica o la farmaco genetica.
Sul R beta 2 a seconda del polimorfismo (in particolare quello con l’arginina in 16) si hanno fenotipi diversi e si influenza l’interaziome del R con i F, con il tempo si può avere insensibilità al F perché può succedere che chi ha il polimorfismo faccia più internalizzazione del R, si diventa insensibili al F.
Associazione tra LABA e glucocorticoidi in clinica:
C'è una interazione vantaggiosa tra queste due classi di F, assumendo insieme i corticosteroidi e LABA funzionano meglio, c’è sinergia.
I glucocorticoidi fanno funzionare meglio i beta 2 agonisti perché tra i geni sotto il controllo dei RE dei glucocorticoidi e la cui trascriozne viene aumentata quando assumiamo glucocorticoidi c’è anche il gene per il R beta 2, perciò assumerli insieme per il paziente vuil dire meno tolleranza al beta 2 agonista, i gluococorticoidi favoriscono la risintesi del R beta 2.
I LABA potenziano l’azioene dei glucocorticoidi pe4chè a valle del R beta 2 adren c’è auemento cAMP con attivazione della protein kinasi A, la fosforilazione con queste chinasi sul R glucocorticoide funziona molto meglio.
Inoltre l’attività antiinfiammatoria dei beta due agonisti aiuta ancora di piu l’effetto antiinfiammatorio dei glucocorticoidi.
Ci sono anche altri F che sono broncodilatatori:
-teofillinici (o metilxantine): alcaloidi, doxofillina e bamifillina. Meccanismo duplice: sono inibitori fosfodiesterasi E4 (inibiscono conversione cAMP e cGMP -> no AMP e GMP) e sono anche antagonisti per il R dell’adenosina, in particolare sulle fibrocellule muscolari lisce delle vie aeree ci sono R A1 e A3 (effetto bronco dilatazione). R per adenosina A2b sono presenti sui mastociti, facendo da agonisti.
Costano poco ma sono F con tanti effetti collaterali e stretta finestra terapeutica: le concentrazioni plasmatiche che danno effetti terapeutici sono molto vicini alle concentrazioni che danno gli effetti tossici.
Per questo non sono più usati.
Danno ansia, insonna, cefalea, tremori, tachicardia, aumento diuresi, ipotensione, ipersensibilità.
-antagonisti muscarinici: ci sono R muscarinici sulle ghiandole e sulle fibrocellule muscolari lisce delle vie aerre, ach rilasciata causa broncococstrizione.
Problema sono effetti collaterali, perché tocco i R muscarinici su tutti i distretti: stipsi, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, visione offuscata.
Per evitarli devo avere antagonisti somministrati con una via che rrivi localmente con meno effetti sistemici possibili (via inalatoria). Altro problema: c’è tanta ach anche nel cervello per memoria e apprendimento, negli anziano se passano la BEE potrebbero dare confusione. Sono composti ammonici quaternari: ipratropio, ossitropio, tiotropio (non passano la BEE)
Sono potenti broncodilatatori, meno dei beta 2 agonisti ma rispetto a questi sono preferiti in altre malattie perché gli antimuscarinici essendoci tanti R sulle ghiandole che producono muco sono usati in malati di enfisema e nella bronco pneumopatia bronco-ostruttiva, somministrati per via inalatoria.
-antileucotrienici: hanno duplice attività:
broncodilatatori
antiinfiammatori
sono comprese due classi di F: antagonisti per R leucotrieni o inibiscono la sintesi dei leucotrieni
Leucotrieni: sintetizzati a partire dall’aido arachidonico dalla lipossigenasi.
Negli amsatici ci sono elevati livelli dei cistenilleucotrieni (LCT4), questi usano R diversi dagli altri leucotrieni.
I leucotrieni sono prodotti dalle cell del processo infiammatorio, quindi ono tra i segnali iperprodotti nell’asma, prodotti i n risposta a stimoli come le IgE e sono mediatori che a loro volta favoriscono la risposta infiammatoria.
Zileuton, inibitore della 5 lipossigenasi, inibisco la sintesi di tutti i leucotrieni non solo i cisteinici.
Montelukast: : antagonista del R per i leucotrieni cisteinici.
Sono F molto usatinei bambini, anche in associazione con i glucocorticoidi.
Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea e cefalea, ma sono F piu sicuri nei mabmbini rispetto ai beta 2 agonisti.
-cromoni: sono molecole usate come polvere, cromoglicato di sodio.
Sono gli unici F con cui si puo prevenire l’attacco d’asma. Sono molecole complesse che sono capaci di inibire dei canali al Cl sulle mastcell e cosi inibiscono la de granulazione dei mastociti.
-anticorpo monoclonale: F biotecnologico di ultima generazione. È usato come ultima spiaggia. Idea: agire al cuore del meccanismo dell’allergia. L’anticorpo dovrebbe spezzare sul nascere la reazione allergica, p un anticorpo anti IgE che impedisce il riconoscimento dell’antigene e gli eventi a valle.
Omalizumab, monospecifico, neutralizza l’azione delle IgE.