TRASMISSIONE GABA-ergica
-disturbi d’ansia
-sedativi ipnotici
Il GABA è un aa (come glutammato e glicina), è il più abbondante nt inibitorio. Tra 30-40% delle sinapsi nel cervello usa GABA. Alterazioni nella trasmissione GABAergica sono alla base di patologie importanti.
È usato da interneuroni, neuroni con assoni molto corti, modulano circuiti locali, non sanno rilasciare GABA lontano dal corpo, non esistono nuclei GABAergici, sono ovunque, stanno in mezzo agli altri neuroni e ne controllano l’attività in senso inibitorio.
GABA si produce attraverso il glutammato con l’enzima GAD (glutammato decarbossilasi).
La sinapsi è tripartita.
Per degradare GABA c’è una transaminasi.
I recettori per GABA sono sia ionotropici (GABA A, permeabile al Cl) che metabotropici (GABA B).
GABA A: la sua apertura fa entrare Cl nella cellula e quindi in genere produce iperpolarizzazione, la cell che riceve il segnale GABA si iperpolarizza e sarà più difficile da eccitare (stimolazione inibitoria).
Ci sono eccezioni in cui il Cl depolarizza la cellula , ma in genere GABA è inibitorio.
R per GABA: strutture pentameriche che assemblandosi delimitano il poro permeabile al Cl, GABA A sono fatti da 5 subunità, di cui sono uguali a due a due e una è diversa, possono esserci diverse subunità (alfa, beta, gamma…). Il R piu comune ha 2 alfa, 2 beta e la quarta subunità è gamma.
Ogni sub unità ha 4 domini trans membrana, ogni sub unità è codificata da un gene diverso. Per ogni sub unità poi ci sono diversi tipi (es sei tipi alfa, 4 tipi di beta, ecc)
Teoricamente sono possibili tutte le combinazione, ad ognuna di queste corrisponde ad un canale che si comporta in un determinato modo, per affinità per GABA e per i F. C’è altissima variabilità del sistema.
F che modulano attività di GABA:
-ansia e disturbi emotivi
-insonnia
-epilessia e altre manifestazioni convulsive (stato di male epilettico)
-come miorilassanti in preanestesia o come inducenti in anestesiologia.
Benzodiazepine: agiscono sul GABA
Farmacodinamica: sono una classe di molecole che hanno come target il recettore GABA A.
È noto nella struttura pentamerica del R dove legano: legano una sub unità alfa.
C’è una sostanza endogena (agonista: GABA) che lega un sito diverso dall’agonista GABA.
Quando la benzodiazepina lega GABA A produce effetti positivi, fa aprire il canale, ma non lo può fare in assenza del GABA. Le benzodiazepina lega un sito allosterico, GABA fa aprire il canale, passa il Cl, le benzodiazepine legano il recettore quando GABA è legato e aumentano la frequenza di apertura del canale al GABA. Sono F modulatori allosterici positivi del canale, non sono agonisti del GABA.
Le benzodiazepine non possono aprire da sole il canale.
Differenza con barbiturico: non lega dove legano le benzodiazepine, lega un sito all’interno del poro, il barbiturico a concentrazioni sufficienti agisce anche in assenza del GABA e prolunga il tempo di apertura del canale (lo tiene aperto più di quanto farebbe GABA). Si lega ad un sito allosterico del GABA.
Una intossicazione da barbiturico può essere fatale: inibisce a tappeto l’attività cerebrale.
Con le benzodiazepine non si muore!
Barbiturici hanno uso limitato in anestesiologia e in alcune situazioni di epilessia, sono F molto tossici, il sovradosaggio può essere letale, non si usano più nè come sedativi ipnotici ne come ansiolitici.
Il problema di F così tossici è la ridottissima finestra terapeutica.
Le benzodiazepine hanno un’ampia finestra terapeutica, è difficile che producano tossicità perché ci deve sempre essere GABA. Non tutte le benzodiazepine sono modulatori allosterici positivi di GABA A, per es flumazenil è un antagonista di natura benzodiazepinica che lega lo stesso sito delle altre bz, usato come antidoto per le benzodiazepine.
modulatori allosterici positivi: Diazepam
antagonista: Flumazenil
Ma ci sono anche altri tipi di molecole nella categoria delle benzodiazepine:
agonisti pieni (flunitrazepam)
agonisti parziali (clonazepam, clordiazepam).
Tra loro differiscono per potenza.
Una benzodiazepina non altera il tempo di apertura del canale.Anche l’etanolo è in grado di interagire con il canale GABA A.
Benzodiazepine : dal punto di vista chimico sono accomunate dalla struttura ma in realtà le benzodiazepine sono sia antagonisti che modulatori allosterici positivi.
Il profilo della curva dose-risposta è diversa, hanno EC50 diverse e affinità diverse.
Le molecole con EC50 più basse sono le molecole più potenti.
Anche la capacità di raggiungere l’effetto massimo o no differenzia le molecole: agonisti pieni ma ci sono anche agonisti parziali. Ci sono anche agonisti, che differiscono per potenza sia che per efficacia.
Tanto più la benzodiazepina è potente tanto più bassa sarà la dose di somministrazione.
Tutte le strutture hanno in comune di interagire con la sinapsi GABA-ergica. Tutte modulano la trasmissione GABAergica. I neuroni GABAergici sono interneuroni, cioè stanno dovunque.
GABA attiva i canali GABA A, entra Cl nella cell post sinaptica.
GABA lega il R in un sito diverso da quello di legame delle benzodiazepine, esse si legano in un sito allosterico. Aumentano la probabilità di aprire il canale nel tempo.
R è simile al recettore nicotinico per ach.
Le subunità sono 5 e circoscrivono il poro, ognuna ha 4 domini trans membrana.
Da neurone a neurone, o addirittura lo stesso neurone, può avere diversi tipi di sub unità.
Esistono 6 alfa, 4 beta, 4 gamma, delta, epsilon, 3 rho. In realtà non tutte le combinazioni sono permeabili al cloro: deve esserci obbligatoriamente la alfa, beta e gamma.
Nel canale deve esserci alfa 1, beta 2 e gamma 2: situazione più frequente nei canali GABA A.
Si conoscono addirittura i residui amminoacidi che riconoscono il sito allosterico delle benzodiazepine.
GABA lega nell’interfaccia tra sub unità alfa e beta, la benzodiazepina lega la subunità alfa all’interfaccia con la sub unità gamma.
Il sito d’azione delle benzodiazepine è diverso dal barbiturico (prolunga il tempo di apertura del canale, anche senza la presenza di GABA). Il barbiturico si lega all’interno del canale.
Flumazenil: antagonista del sito di legame delle benzodiazepine, usato come antidoto.
Per le benzodiazepine la finestra terapeutica è ampia (le dosi che producono gli effetti terapeutici sono molto lontani da quelli tossici), per barbiturico la finestra è stretta.
Uso delle benzodiazepine come farmaci, vantaggi e inconvenienti.
Indicazioni terapeutiche:
-effetto ansiolitico (oggi poco usate)
-effetto sedativo-ipnotico (molto usate)
-effetto anticonvulsivante (si usano per via endovenosa nello stato di male epilettico)
-effetto miorilassante: perché potenzia l’attività inibitoria di circuiti che hanno subito contrazioni spastiche
-effetto amnesico
Ansia: senso di preoccupazione, agitazione, paura
-fisiologica: utile, perché motiva ad affrontare una situazione di eventuale pericolo. Risposta di adattamento dell’individuo ad una situazione di eventuale pericolo.
-patologica: è in questo caso che uso le benzodiazepine, è una situazione di ansia immotivata e ingiustificata, senza che ci sia un vero pericolo.
Disturbi d’ansia: insieme di manifestazioni di diverso tipo, sono compresi:
-disturbo di attacco di panico
-disturbo d’ansia generalizzato
PTSD: disturbo post traumatico da stress
-disturbi fobici
-disturbi ossessivi-compulsivi
-sindrome mista ansiosa-depressiva
Tutti questi casi sono reazioni che non giustificano il contesto, sono reazioni immotivate
Attacco di panico: evento improvviso, inaspettato e ricorrente. Sono periodi di paura e disagio intensi con almeno 4 dei seguenti sintomi:
-palpitazione
-sudorazioni
-tremori
-sensazione di asfissia
-dolore
-nausea
-svenimento
-depersonalizzazione
-paura di impazzire o morire
-formicolio
-brividi o vampate di calore
Le sensazioni in alcuni pazienti sono le stesse dell’infarto.
Disturbo d’ansia generalizzato: ansia e preoccupazione eccessive, che si manifestano per la maggior parte dei giorni per almeno 6 mesi. È associata a tre o più dei sintomi di:
-irrequietezza
-facile affaticabilità
-difficoltà a concetrarsi
-tensione muscolare
-alterazione del sonno
Danno disagio sociale e lavorativo
PTSD: tipico di chi ha vissuto situazioni traumatiche, come i soldati tornati dalla guerra, di chi sopravvive ad una catastrofe.
È coinvolta in queste situazioni la trasmissione GABAergica.
Se prendo F antagonisti di GABA A, questi possono provocare manifestazioni d’asia (ansiogeni).
Ci sono altri nt implicati nei disturbi d’asia: serotonina e noradrenalina.