INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (I-MAO)
Scoperti casualmente perché si usava un antitubercolare che produceva effetto di miglioramento del tono dell’umore, questo era da attribuire al fatto che iproniazide agiva anche come inibitore dell’enzima MAO.
MAO: enzima mitocondriale, metabolizzano le monoamine.
MAO B: ha come substrato preferenziale la dopamina, quindi se le inibisco risoarmio dopamina, usato in associazione con L DOPA nel trattamento del Parkinson
MAO A: attive su serotonina e noradrenalina.
Tranilcipromina e fenelzina: problema è che sono F non selettivi, bloccano sia MAO A che B e poi lo fanno in maniera irreversibile, se rivoglio la MAO devo risentitizzarla. Anche se smetto di prenderli ora che risentizzo le MAO avrò per un certo periodo in cui ho ancora solo effetti collaterali.
Uno degli aspetti da considerare è che le MAO B sono capaci di inattivare la tiramina (presente in cibo e bevande, degradate da MAO)
Sono state sintetizzate molecole che erano dei potenti inibitori delle MAO non selettivi e irreversibili (quindi per riavere l’enzima capace di agire devo risintetizzarlo e poi ho un iper trasmissione noradrenergica ma anche dopaminergica). In questi casi l’interruzione della terapia non serve a migliorare la situazione, non basta non avere più il F in circolo ma devo dare il tempo alla proteina di essere risintetizzata.
Es acido acetilsalicilico è inibitore irreversibile delle COX 1 e 2
Cardioaspirina: stessa formulazione ma a più basso dosaggio, selettiva per COX 1, presente nelle piastrine, fa da anti aggregante. Le ciclossigenasi producono le prostaglandine, il più importante è il trombossano 2. In assenza di un danno ma in condizioni particolari, si puo formare un coagulo indesiderato. Chi la assume lo fa a vita, anche se a basso dosaggio. Riduco il rischio della trombosi ma se ho un trauma il sanguinamento è incontrollato. Se devo subire un intervento chirurgico smetto di prenderla una settimana prima perché oltre a riformare l’enzima devo riformare le piastrine.
Se il trombo si forma un avena: tromboflebite, l’embolo può staccarsi e arrivare attraverso il circolo venoso fino ai polmoni (embolia polmonare)
Se si forma nelle arterie coronarie: infarto
Se si forma nelle arterie cerebrali: ictus
Il problema degli inibitori non selettivi e irreversibili è che bloccando sia MAO A che B, impedisco all’organismo di catabolizzare la tiramina. Quest’ultima funge da falso substrato, assomiglia alle monoamine e può essere captata e degradata dalle MAO B (stesse della dopamina). Quando si assumono F ricchi in tiramina, siamo incapaci da eliminarla e vedo la sua attività di falso substrato, può esssere immagazzinata nelle vescicole e può mimare una risposta simpatica (compreso aumento della pressione arteriosa).
Assumere i F I-MAO comporta di evitare i cibi ricchi in tiramina, rischio di andare incontro a crisi ipertensive.
È difficile che i pazienti seguono le disposizioni del medico e altro rischio è che pazienti depressi alla prescrizione delle I-MAO, dopo la spiegazioni del medico, prendano volutamente F con tiramina per indurre il suicidio, per questo sono F sempre meno usati.
La reazione che si può manifestare nell’associazione tra IMAO e la tiramina si chiama “chees reaction” (cibi stagionati: ricchi in tiramina, birra, vino chianti, pesci come aringhe, patè di fegato..).
In più siccome sono inibitori irreversibile non posso riassumere questi cibi il giorno dopo aver smesso la terapia, devo dare tempo all’organismo di risentizzare l’enzima.
Sono F che danno disfunzioni sessuali, aumento di peso, non devono essere associati a F che potenzino la trasmissione noradrenergica.
Gli I-Mao di prima generazione per tutti questi motivi si sono limitati sempre piu nell’utilizzo.
Si è cercato di porre rimedio alla natura irreversibile e non selettiva degli IMAO: RIMA (Reversible Inibitor Monoaminoxidase A).
Il F è la moclobemide, non ha problemi legati alla tossicità della tiramina, sfortunatamente l’efficacia antidepressiva è limitata. Quindi è un F che non ha avuto successo.