IL DOLORE NEUROPATICO
È un dolore di tipo cronico e che ha la caratteristica di essere causato per lo più da un danno o una disfunzione del sistema somatosensoriale (sistema anatomico e funzionale che si occupa della percezione dolorosa). È un dolore particolare che si manifesta in modo atipico e che ha la caratteristica di non rispondere ai comuni analgesici, talvolta neanche agli oppiacei, è UN dolore invalidante e può esistere anche in forma molto intensa.
Come si manifesta?
Ci sono dei sintomi spontanei (ci può essere dolore, spesso intenso e con caratteristiche strane, può essere percepito come scossa elettrica, lancinante, bruciante, si può accompagnare ad altri sintomi, come distesie-sensazioni anomale- e parestesie) e dei sintomi evocati da uno stimolo (come allodinia: uno stimolo che non è doloroso viene percepito come tale- e iperalgesia: in risposta ad uno stimolo lievemente doloroso queste persone hanno una sensazione di dolore intensa- e iperpatia: quando ho lo stimolo doloroso dopo qualche istante esplode in modo ritardato e intenso il dolore-)
-base traumatica: Può essere conseguente a traumi al midollo spinale o al cervello.
-base post chirurgica: interventi chirurgici come la mastectomia in un’alta % fanno comparire il dolore neuropatico.
-possono essere dovuti a ictus (infarto del tessuto cerebrale)
-cause infettive: soprattutto virale, che hanno colpito i nervi periferici, per es associato all’AIDS e infezione all’herpes zoster
-il diabete può causare dolore neuropatico
-sclerosimultipla
-tumori
-F che causano tossicità a livello dei nervi periferici, come per es isoniazide (antitubercolare) e la maggior parte dei chemioterapici (danno neurotossicità)- dolore neuropatico iatrogeno
Cosa caratterizza il dolore neuropatico?
Può essere passato molto tempo dalla causa che ha scatenato il dolore affinché il dolore neuropatico si manifesti, possono anche non esserci più le tracce della causa che l’ha provocato. Il ritardo può essere di mesi o anni. Non risponde agli analgesici classici.
Si auto mantiene indipendentemente dalla causa che l’ha provocato: il dolore neuropatico è considerato una sindrome.
6-8% della popolazione ne soffre.
Sia il dolore nocicettivo (via ascendente-trasmissione e discendente-modulazione) che quello infiammatorio sono fisiologici: all’aumentare dello stimolo doloroso aumenta la sensazione di dolore.
Il dolore cronico di tipo infiammatorio non ha la possibilità di riparare il tessuto infiammato e quindi non è più fisiologico, non aiuta la riparazione.
Nel dolore neuropatico l’anatomia e la funzione del sistema somato-sensoriale vengono modificate, anche senza stimolo ho la sensazione dolorosa. È un dolore patologico.
L’anatomia del cervello sa auto-modificarsi (plasticità), così come il SN. Queste modificazioni, in senso negativo, portano al dolore neuropatico, si parla di plasticità mal adattativa.
-Terminale del nocicettore (terminazione del neurone di primo ordine) ha una soglia di eccitazione, superata la quale, parte l’informazione elettrica e chimica che fa il percorso dolorifico.
Nel dolore cronico neuropatico la dotazione dei recettori e dei canali sul terminale del nocicettore è modificata: si accumulano a livello del terminale del nocicettore i NAV (canali al Na voltaggio dipendenti, in particolare NAV 1,8 e 1,9).
ASIC: sensibili agli idrogenioni, B1/2: bradichinina, Prostaglandine, TRP, P2X3
La soglia di attivazione di questo neurone modificato è molto piu bassa.
Al fenomeno di aumentata sensibilità dovuto all’abbassamento della soglia di attivazione si da il nome di sensitizzazione periferica.
-Nelle corna dorsali del midollo, nella sinapsi tra il terminale del neurone centrale centripeto (rilascia glutammato) e il neurone secondario, che avrà R come AMPA; NMDA; cainato, mGlu. Questo secondo neurone riceve l’info e si trasmette come cambiamenti intracellulari, da qui poi partirebbe l’info per i centri superiori.
Ma quando ho sensitizzazione periferica l’eccitazione del neurone di secondo ordine è continuamente attivato dal presinaptico (neurone centrale) che rilascia glutammato. Il neurone sensoriale di secondo ordine così cambia il suo programma genetico, si adatta al fatto che viene continuamente stimolato, la sua soglia di attivazione si abbassa: sensitizzazione centrale.
-lesioni del nervo periferico: attività elettrica ectopica. Normalmente in periferia lo stimolo viaggia ma viene generato dal neurone, invece nel dolore neuropatico il potenziale elettrico si può generare lungo una fibra (ectopica). Perché si forma un attività elettrica ectopica? Sia perché c’è un accumulo di canali al Na voltaggio dipendenti, la loro apertura è il primo vento per scatenare il potenziale d’azione sia perché contemporaneamente c’è una riduzione del canale al K.
-il glutammato in quantità eccessive si comporta da neurotossina (fenomeno di eccitotossicità); il glutammato nel danno neuropatico viene rilasciato in grandi quantità dal neurone centrale.
Nelle corna dorsali del midollo spinale puo accadere
Trasmissione gabaergica: son interneuroni che hanno corpo e un assone breve, modulano l’attività nervosa di altre cell (circuiti inibitori locali). I neuroni gabaergici sono interneuroni inibitori che fanno sinapsi con il neurone di secondo ordine. Questi interneuroni inbitori delle corna dorsali del midollo spinale possono degenerare per la grande quantità di glutammato (eccito tossicità).
Al neurone di secondo ordine arrivano anche le fibre che arrivano dai centri superiori (fibre discendenti). Ho perso l’inibizione locale e faccio meno funzionare le vie discendenti inibitorie (disinibizione)
Dalla periferia continuano ad arrivare segnali, il neurone sensoriale di secondo ordine risulta ancora meno protetto e più eccitato.
Questi fenomeni spiegano in gran parte l’iperalgesia.
Meccanismi fisico- patologici del dolore cronico neuropatico
1.Disinibizione
2.sensitizzazione centrale
3.Sensitizzazione periferica
4.Attività elettrica ectopica
Fenomeni accomunati tutte dall’aumento di eccitabilità
5. riorganizzaizone anatomica: ci sono studi che dicono che dove ci sono fenomeni alterati lungo la via somato-sensoriale, le fibre A beta emettono delle efferenze collaterali che si posizionano dove arrivano le fibre che danno la sensazione dolorosa, ingannando il neurone di secondo ordine . La fibra A beta normalmente non fa sinapsi con questo neurone, questo spiegherebbe l’allodinia. È cambiata proprio l’anatomia.
La condizione anatomica funzionale in questi pazienti è diversa per questo i FANS non funzionano.
Ci si chiede quali i fattori genici che portano al suo sviluppo.
Terapia farmacologica
-usare F che bloccano i canali al Na volt dipendenti. Interferendo con la sensitizzazione periferica che con l’attivita elettrica ectopica. Si usano anestetici locali (lidocaina), bloccano l’eccitabilità di tutti i terminali, sia quelli del dolore che non. Così anniento sia la sensazione dolorosa che le altre (come la tattile). La lidocaina non ha la selettività per il Na 1.8 o il 1.9, ma li bloccano tutti in modo indiscriminato. Vengono somministrati per questo in modo locale, altrimenti interferirebbero con l’attività cardiaca. Somministrazione transcutanea con cerotti
-capsaicina: questi terminali sono ricchi di canali TRP (sptt TRP V1), si è pensato di sfruttare il fatto che questo canale blocca la soglia di eccitazione usandolo come bloccante del canale. I canali TRP hanno ruolo importanti nella sensibilità, inclusa la dolorosa. TRPV1 si sa dove lega la capsaicina, il legame dà la sensazione dolorosa. L’idea è quella di mettere a contatto l’area della cute che ha dolore con la capsaicina in modo da desensitizzare il R TRPV1. si usa una formulazione di capsaicina ad alta concentrazione (8%), la somministrazione è locale, con il cerotto opportunamente tagliato della forma voluta. Si usa spesso per esempio quando il dolore è dato da AIDS
-bloccare canali al Na voltaggio dipendenti, uso anticonvulsivante come Carbamazepina (antiepilettico), non sono selettivi per 1.8 o 1.9 ma sono selettivi per i canali inattivati (come quelli ipereccitati). Si usa per la cura del dolore del trigemino.
-cercare di ostacolare il rilascio del glutammato sul neurone presinaptico, responsabile sia dell’aumentata eccitabilità del neurone di secondo ordine, sia responsabile dell’eccitotossicità. Pochi F sono in commercio perché è potenzialmente pericoloso, ci si è concentrati sul blocco canali al Ca volt dipendenti, esso è formato da una sub unità poro- la alfa- più sub unità accessorie come la alfa 2 delta. I F più usati sono gli alfa 2 delta ligandi: gabapentin e pregabalin (RICORDA: NON C’ENTRANO CON IL GABA!). questi F hanno lo scopo di bloccare la sub unità alfa 2 delta del canale del Ca.
La sub unità alfa 2 delta nel dolore neuropatico perché è così importante? Il pregabalin si lega alla lamina 1 e 2. Nel midollo spinale c’è tantissima sub unità delta, soprattutto nelle corna dorsali e nel terminale centrale dove arrivano le fibre C dolorifiche. Nel dolore neuropatico la sub unità in questa zona delle corna dorsali è ancora più espressa. Gli alfa2 delta ligandi interferiscono con la sensitizzazione centrale, molto presenti nelle corna dorsali, bloccano il canale al Ca.
-bloccare il poro del canale al Ca: con ziconotide. L’approccio è proboematico e si usa solo in casi particolari. È una tossina che deriva da una lumaca di mare, quest’animale è capace di iniettare nelle prede una tossina la omega cono tossina, di cui la ziconotide è un derivato peptidico. Questa tossina lega la sub unità alfa in modo irreversibile. Usata in casi estremi come in pazienti terminali. Via di somministrazione intratecale. Gli effetti collaterali sono importanti, come allucinazioni.
-per agire sulla disinibizione: alcuni F antidepressivi possono essere usati come analgesici nel dolore neuropatico. non tutti gli antidepressivi funzionano sul dolore neuropatico, quindi l’attività di questi F è proprio di analgesia, non sto curando la depressione. Per es SSRI non sono analgesici. Tutti gli antidepressivi in cui c’è una componente noradrenergica, che innalzano le concentrazioni di noradrenalina lo sono: SNRI e triciclici. I f più usati sono i primi perché hanno meno effetti collaterali, il più usato è la duloxetina. I tricicli in Italia sono off-label.
Perché funzionano quelli che hanno la componente noradrenergica? Analizzando le regioni anatomiche delle vie discendenti ci sono nuclei serotoninergici e noradrenergici, si è scoperto che la noradrenalina da qualunque stazione parta è inibitoria, la serotonina invece è pro algesica.
Perché pazienti non rispondono alla terapia con oppiacei? Molti interneuroni degenerano, e sono gli stessi che hanno i R per gli oppiacei, quindi i F oppiacei non hanno effetto.