FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI
Sono molti usati, impropriamente chiamati cortisonici, meglio corticosteroidi. Non sono analgesici.
Sono F che hanno un ampio spettro di indicazione terapeutica e cercano di mimare l’azione di ormoni.
Si cerca di mimare l’azione di ormoni endogeni di natura steroidea rilasciati dalla corticale del surrene.
Sono prodotti dalla corteccia della ghiandola surrenale (c’è anche la midollare, che fa parte del sistema ortosimpatico, rilascia adrenalina).
Il corticosurrene è una struttura altamente specializzata che rilascia ormoni di natura steroidea, i F “cortisonici” mimano l’azione di un sottogruppo di questi ormoni.
Ormoni rilasciati dal surrene:
glucocorticoidi: cortisolo
mineralcorticoidi: aldosterone
precursore androgeni: deidroepiandrosterone (DHEA) (precursore convertito perifericamente).
È improprio chiamarli cortisonici o corticosteroidi perché con questi F mimo solo l’azione del cortisolo.
La corteccia surrenalica è organizzata in più parti, ognuna produce una determinata molecola, la zona fascicolata (in cui le cell sono disposte regolarmente in senso longitudinale) produce il cortisolo (enzimi per la sua biosintesi: famiglia del CIT P450, in particolare 11 e 17).
Aldosterone invece è prodotto dalla zona più superficiale (zona glomerulosa), un altro enzima della famiglia del CYP (CYP11B2) lo produce.
DHEA prodotto dalla zona prossimale del surrene, la zona reticolare.
La madre di tutti gli ormoni è il colesterolo
C’è un fine controllo nel loro rilascio, ci sono meccanismi a feedback positivo e negativo, segnali che regolano finemente la presenta degli ormoni nel circolo, quando sono in eccesso c’è feedback negativo che dive a monte di limitare la sintesi e il rilascio.
La “mente pensante” che dice cosa deve essere rilasciato dalla corticale del surrene è l’ipotalamo. L’ipofisi riceve i segnali dall’ipotalamo e li invia al surrene, questo a seconda di quello che rilascia può comunicare “all’indietro” con ipofisi e ipotalamo (asse ipotalamo-ipofisi-surrene)
L’ipofisi ha una parte ghiandolare (adenoipofisi) e una non ghiandolare (neuroipofisi). Dalla neuroipofisi vengono rilasciati ormoni come l’ossitocina. Adenoipofisi: tante cell di natura ghiandolare, sanno sintetizzare ormoni proteici. Ci sono le cell lattotrope (quelle che sotto il controllo della dopamina non rilasciano la prolattina), oltre alla prolattina l’adenoipofisi secerne l’ormone della crescita, gonadotropine, TSH (ormone stimolante del rilascio di ormoni tiroidei), ACTH (ormone adrenocorticotropo, dice alla zona fascicolata della corticale del surrene di rilasciare cortisolo).
L’ipotalamo ha neuroni che hanno il compito di dire all’ipofisi di rilasciare ACH e che rilasciano CRF, un ormone che stimola il rilascio dell’ACTH.
Ci sono altri neuroni che comunicano con l’ipotalamo tramite nt e fanno si che siamo capaci di accorgerci di una situazione di pericolo.
Alcuni nt facilitano l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nella produzione di cortisolo (quando ho bisogno di una risposta rapida) e sono serotonina, ach, in parte noradrenalina (soprattutto inibitoria), GABA (inibitorio).
C’è un controllo neurotrasmettitoriale complesso nel rilascio del cortisolo.
ACTH come viene prodotto?
È un frammento proteolitico che si forma dalla degradazione della pro-oppio-melanocortina (POMC), stesso precursore dell’endorfina!
Noi governiamo in modo circadiano il rilascio di cortisolo.
Più o meno quando c’è un picco di ACTH c’è anche un picco di cortisolo.
In media in tutta la giornata 10-20 mg di cortisolo vengon prodotti. Il picco più alto del cortisolo è durante la mattina.
Quando si ha un picco di cortisolo si attiva un feedback negativo sul rilascio di ACTH e di CRH, quando è troppo basso invece più CRH e ACTH vengono rilasciati.
Situazioni di stress acquistano una priorità sul controllo fisiologico.
Ci sono circuiti neuronali che interpretano la situazione di stress: ipotalamo mandi segnali a ipofisi, tanto ACTH, tanto cortisolo. In questo caso quindi i livelli di cortisolemia sono più alti dei livelli fisiologici.
Nello stress ho bisogno di immagazzinare di più le riserve energetiche, per questo produco piu cortisolo.
Nella depressione maggiore c’è uno squilibrio nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
A cosa serve rilasciare cortisolo in condizioni normali? Ottimizza e immagazzina le riserve energetiche (metabolismi essenziali), attività antinfiammatoria.
Ruolo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nel processo infiammatorio: il cortisolo è capace di chiudere il processo infiammatorio, molte delle citochine infiammatorie rilasciate dall’immunità nativa o adattativa, sono ridotte nella loro biosintesi. Però un’infiammazione può essere uno stress per l’organismo, quindi queste citochine contribuiscono loro stesse ad attivare l’asso ipotalamo-ipofisi-surrene.
lo stress attiva il sistema dell’asse, così come i processi infiammatori molto intensi, ma per fortuna il cortisolo spegne l’infimmazione stessa.
Come agiscono i glucocorticoidi endogeni? R citoplasmatico, associato a delle chaperonine. Quando il glucocorticoide (all’esterno della cell il cortisolo gira legato a una proteina, per entrare nella cellula si stacca da essa) entra nella cell, riconosce il R, questo si dissocia dalle chaperonine, si forma un dimero di R che, legati allo steroide, entrano nel nucleo della cell e inducano trascrizione. Legano geni che codificano per citochine infiammatorie, inattivandoli. Lega anche proteine pro antiinfiammatorie (IL10), attivandolo. Il risultato è lo spegnimento dell’infiammazione.
Ruolo metabolico del cortisolo: metabolismo di carboidrati, proteine, lipidi. Nello stress improvviso mi devo assicurare che nei tessuti più vulnerabili arrivino sostanze nutritizie, il cortisolo per questo aumenta la glicemia e il livello di acidi grassi liberi.
Il cortisolo aumento il livello degli acidi grassi liberi facilitando il catabolismo dei trigliceridi. Facilita anche l’effetto lipolitico di altri ormoni che devono immobilizare le riserve energetiche, come adrenalina e noradrenalina.
Glicemia: quantità di glucosio presente nel plasma. Il cortisolo aumenta il livello di glucosio nel sangue favorendo la glicogeno lisi oppure degradando aminoacidi (gluconeogenesi).
Il cortisolo dice ai tessuti che possono stare senza glucosio di non incorporarlo. Cervello e cuore sono glucosio-dipendenti.
Il surrene non solo rilascia cortisolo in modo controllato, ma rilascia anche l’aldosterone (ha a che fare con il controllo di riassorbimento di acqua e Sali, responsabile del controllo del bilancio idrosalino: nel nefrone dice quanto Na deve essere assorbito e quanto K, idrogenioni e Ca rilasciare).
Esistono dei F di sintesi che assomigliano al cortisolo con usi terapeutici importanti:
Per malattie o difetti genetici l’organismo non produce in quantità sufficiente gli ormoni della corteccia, usati nella terapia sostitutiva
Potenti antinfiammatori, si è cercato di ottenere il massimo dall’attività naturale del cortisolo, potenziandola. Se li uso a dosaggi elevati ho anche l’effetto immunosoppressorio.
Per es l’asma è una malattia infiammatoria.
I uso per patologie infiammatorie di pelle, naso, orecchio (via topica)
Per stati di ipersensibilità (allergie)
A volte l’attività antinfiammatoria non basta, ma magari è il sistema immunitario che si sta comportando in modo anomalo perché si attiva contro l’antigene della cartilagine dell’osso perché non lo riconosce (artrite reumatoide), ma anche uveiti, morbo di Chron, psoriasi (malattie autoimmuni).
Per prevenire il rigetto di trapianti
Nelle malattie neoplastiche, in alcune particolari leucemie si associa il glucocorticoide al chemioterapici
Ci sono tantissime formulazioni esistenti. Colliri, pomate, creme, parenterali, orale, inalatoria.
Fluticasone: F dato per via inalatoria, fortunatamente ha intenso effetto di primo passaggio così evito gli effetti collaterali dell’esposizione sistemica dei cortisonici. Uno dei pochi casi in cui il metabolismo è un vantaggio!
Sono F con molti effetti collaterali, sono state introdotte modifiche strutturali per limitarli.
-Il cortisolo viene rapidamente degradato, quindi si è cercato di ottenere F con durata d’azione più lunga dell’agonista endogeno.
-I primi F avevano attività glucocorticoide ma anche mineralcorticoide (perché la strutt dell’aldosterone è simile!). Tra gli effetti collaterali più importanti c’ erano edemi dovuti alla ritenzione idrica. Si è cercato per questo di separare le due attività.
-Altro obiettivo era cercare di separare l’attività antinfiammatoria da quella metabolica.
I cortisonici sono pii potenti dei FANS, non bloccano solo la sintesi delle prostaglandine come i FANS.
I F differiscono per:
Durata d’azione
Potenza antinfiammatoria
Presenza o meno di attività mineral corticode
Classificazione:
corta durata d’azione: cortisone (<12h), non piu usato perché come il cortisolo ha breve durata d’azione ma soprattutto perché è meno attivo dell’ormone endogeno, sia come antinfiammatorio, che come mineralcorticoide, che come attività metabolica.
intermedia: prednisone e prednisolone, emivita tra 12-36 h, dati una volta al giorno o a giorni alternati, sono più potenti del cortisolo per la via metabolica e infiammatoria, mentre l’attività mineralcorticoide si è ridotta tantissimo (quasi del 75%)
lunga: dexametasone, betametasone, emivita >36, si è ulteriormente aumentata l’attività, quella infiammatoria e metabolica è aumentata di 30 volte, abbassando l’attività mineralcorticoide di 100 volte.
Con questi F riduco i problemi di ritenzione idrica.
Quando do F con lunga emivita e molto potenti produco degli effetti sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il risultato è che continuando a dare questi F sopprimo troppo l’asse fino a d inibirlo. Se smetto troppo repentinamente l’assunzione il paziente non avrebbe più controllo sull’immunità, sul metabolismo e sull’infiammazione.
“Scotto” di questi F: il grado di soppressione dell’asse.
Ci dobbiamo preoccupare, se il F ci serve potente, di minimizzare l’effetto di inibizione dell’asse e di tenerne conto che non vanno interrotti bruscamente. Bisogna tenere conto di questa problematica scegliendo la via di somministrazione che espone meno l’organismo al F.
L’uso clinico dei corticosteroidi, quando sono usati a scopo antinfiammatorio o come immunosoppressore, tanto più è prolungato tanto più causo effetti metabolici. Questi effetti collaterali sono tanto più pesanti per quanto piu tempo li abbiamo assunti. Ci sono situazioni in cui la tossicità dei glucocorticoidi (via topica, 1-2 giorni di somministrazione) sarà limitata. Ma se la somministrazione diventa prolungata gli effetti collaterali aumentano.
Sindrome di cushing: malattia in cui il surrene, in particolare la corticale, è ipersecernente, spesso causata da un tumore ipersecernente, viene pertanto rilasciato molto cortisolo e aldosterone.
Sindrome di cushing iatrogena: la sindrome qui è causata dalla somministrazione per lungo tempo di glucocorticoidi. Vengono fuori tutti gli effetti metabolici del cortisolo, aumenta la glicemia (per glicolisi e gluconeogenesi), aumentano gli acidi grassi e favorisco la degradazione delle proteine in aa.
Glicogeno: in fegato e muscoli
Trigliceridi: in tessuto adiposo
Effetti collaterali:
Riduzione massa muscolare: particolarmente ridotta negli arti rispetto al tronco
Edema
Ipertensione: dovuta all’edema
Iperglicemia: perché agiscono sul metabolismo dei carboidrati
Effetti sul SNC, alterazione del tono dell’umore (depressione e irritabilità, perché c’è alterazione dell’asse)
Aumentata suscettibilità alle infezioni: possono manifestarsi delle infezioni opportunistiche: un parassita di natura non pericoloso per l’uomo in questi soggetti possono dare infezioni rare: es micosi.
Aumento dei livelli circolanti di acidi grassi liberi e ridistribuzione del grasso corporeo. Il grasso si accumula soprattutto a livello addominale, nella parte alta della schiena (gobba di bufalo), nel viso (faccia a luna)
Smagliature: tra i geni sotto controllo del responsive elements del glucocorticoide ci sono il collagene ed elementi della cute, questa diventa sottile (gote rosse perché la cute è sottile).
Ecchimosi: sempre perché la cute è sottile è molto probabile
Opacizzazione del cristallino (cataratta), perché i geni di una proteina che riguarda l’occhio sono nei RE dei glucocorticoidi
Scarsa cicatrizzazione delle ferite (pericoloso perché sono persone immunodepresse)
Aumento dell’appetito e conseguente aumento di peso
Osteoporosi (fragilità delle ossa)
Questi effetti sono particolarmente presenti se uso una via sistemica, li do per tempi prolungati e ad alto dosaggio.