ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Per la profilassi della malattia trombotica si possono utilizzare anche gli antiaggreganti piastrinici.
Non si hanno come target i fattori della coagulazione ma le piastrine. Le piastrine subiscono
cambiamenti morfologici notevoli nel momento della loro attivazione, inoltre rilasciano il contenuto
dei granuli che richiama altre piastrine,favorisce l'adesione e attivano la cascata della
coagulazione. All'interno oltre a fattori della coagulazione (V,VIII), troviamo fattori di crescita e
ormoni.
Ci sono vari recettori
• Per il PAF
• Per l'adrenalina
• Per nucleotidi come ADP
• Per trombossano e trombina
Target di farmaci sono la glicoproteina 1B importante perché riconosce il fattore di vin willebrand e
poi la glicoproteina 2b.
Il farmaco può:
• Ostacolare il riconoscimento del collagene inibendo la glicoproteina IIb
• Ostacolare l'adesione piastrinica
• Ostacolare i recettori che attivano la cascata responsabile della secrezione dei granuli dalle
piastrine.
Le funzioni importanti delle piastrine ai fini della formazioni del trombo sono:
A. Adesione all'endotelio
B. Attivazione con secrezione del contenuto dei granuli
C. Adesione tra le piastrine
Ci sono tanti agonisti per cui esistono recettori sulla superficie della piastrina che sono in grado di
attivarla.
I farmaci antiaggreganti sono moltissimi, alcuni sono obsoleti ma i farmaci su cui si basa la terapia
sono pochi.
Il meccanismo d'azione è vario:
• Inibitori delle cicloosigenasi
• Inibitori della trombossano sintetasi
• Antagonisti recettore per ATP
• antagonisti del complesso 2b-3a
L aspirina è un inibitore della cascata delle PG, inibisce le COX-1,2.
Il target è un elemento anucleato che non può risintetizzare l'enzima. L'acido acetilsalicilico viene
somministrato per os e assorbito a livello gastrico. Una volta diffuso non può più rientrare nello
stomaco, la circolazione portale fa si che arrivi al fegato dove subisce metabolismo di primo
passaggio. Le piastrine circolanti immediatamente entrano a contatto col farmaco è l'effetto
terapeutico è immediato. L inibizione è irreversibile, viene acetilata la serina530 del sito attivo delle
COX. Il TXA2 ha una funzione fondamentale per l'azione piastrinica, chi assume questo farmaco
può essere soggetto a sanguinamento. Ci sono studi clinici che dimostrano il vantaggio di
assumere questo farmaco in modo costante in termini di mortalità per infarto del miocardio.
Altri farmaci hanno meccanismo simile.
Picotamide: è un inibitore della trombossano sintasi.
Antagonisti per il recettore dell'ADP: sono tieno piridine. I farmaci sono la Ticlopidina,
clopidogrel, prasugrel. Il recettore purinergico se attivato da aggregazione piastrinica. Topi knock
down per il recettore P2Y12 purinico perdono l'efficacia del clopidogrel scoprendo così la sua
funzione biologica perché questi farmaci sono stati messi in commercio senza sapere quale fosse
il loro target.
Clopidogrel: è un pro farmaco assunto per os, ha assorbimento a livello gastrico e subisce un
complesso metabolismo. Le esterasi lo degradano ad un metabolita inattiva, questo metabolismo
ne riduce la biodisponibilità. A livello epatico subisce metabolismo da parte degli enzimi della
famiglia del CYP450. Solo questo metabolismo epatico crea il metabolita attivo che rappresenta
solo il 15% della dose somministrata. Una volta attivata la prodrug agisce sia sul recettore purinico
che su altri target.
Problemi:
- bassa biodisponibilità
- Diversità genetiche che ne influenzano l'attivazione
- Servono più passaggi per l'attivazione
Sono stati creati altri farmaci con diverso metabolismo che li renda soprattutto meno ricchi di
proprietà che possano dare luogo a interazioni con altri farmaci e a variabilità genetica.
Inibitori delle fosfodiesterasi
Dipiridamolo: inibisce le fosfodiesterasi, favorisce il rilascio di prostaciclina e di adenosina,
stimolano la adenilato Ciclasi.
Favorisce il rilascio di NO, indicato da solo o in associazione ad ASA in sindromi anginose. Ora
non si usa più.
È stato molto studiato il meccanismo di adesione tra piastrine.
Molto importanti sono le glicoproteine IIb-IIIa.
GP IIb-IIIa antagonisti
• Abciximab: è un anticorpo monoclonale, somministrabile solo per eV.
• Eptifibatide: eptapeptide in grado di interferire con legame tra il fibrinogeno e la piastrina. Questo
farmaco contiene una sequenza KGD invece che RGD al sito dislegare per PG.
Abiciximab: c'è il rischio di sviluppare immunigenicità e reazioni di ipersensibilità, rischio di
sanguinamento da terapia prolungata.
Effetti collaterali comuni:
• Sanguinamento
• Ac. Acetilsalicilico: gastralgie, gastriti, ulcere.
• Ticlopidina: leucopenia, trombocitopenia
• Clopidogrel: trombocitopenia
• Dipiridamolo: flushing, cefalea.