Farmaci per il trattamento del diabete
Patologia che nelle forme gravi ha conseguenze importanti, è una malattia complessa. È un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari.
Esistono diabete mellito, insipido e altri tipi.
Non esiste un unico diabete mellito, è un gruppo di malattia che vanno sotto questo nome, sono malattie metaboliche che hanno in comune l’essere caratterizzate da una condizione di iperglicemia.
2 cause di dabete mellito:
-problema nella capacità del pancreas di produrre insulina oppure
-anche se l’insulina è prodotta non agisce come dovrebbe nei tessuti target (resistenza all’insulina)
Si faceva una classificazione eziologica (su base della causa)
-diabete di tipo 1
-diabete di tipo 2
-diabete gestazionale
Il tipo 1 detto anche diabete insulino-dipendente, richiede come terapia la somministrazione di insulina
Tipo 2: insulino-indipendente, anche se non è vero perché finchè si puo non si da insulina ma nelle forme piu avanzate e gravi potrebbe richiedere l’assunzione di insulina, con le conseguenti complicazioni.
Sono malattie molto diffuse: il tipo 1 in Italia ha una prevalenza dello 0,1-0,2% (prevalenza: valore epidemiologico, come fare una fotografia della situazione attuale) diverso da incidenza: numero di nuovi pazienti all’anno che manifestano una certa patologia.
Tipo 1 ha caratteristiche particolari, è detto anche diabete giovanile perché si manifesta anche in età molto precoce. È una malattia autoimmune, dovute al fatto che il sist immunitario reagisce in modo improprio e attiva una risp immunitaria contro cell o proteine self con conseguente gravi. Il processo autoimmunitario distrugge le cell beta pancreatiche che secernono insulina. C’è una condizione predisponente genetica e poi subentrano fattori ambientali. In molti casi questi bambini hanno avuto un’infezione (con antigene virale, a diistanza di tempo inizia il processo autoimmune, ci deve essere una somiglianza tra antigene espressi da cell beta pancreatiche e alcuni tipi virali).
Così il pancreas non è piu in grado di produrre insulina
Tipo 2:si manifesta in età adulta, spesso in sovrappeso o obese. La prevalenza varia a seconda dell’età, 5% sotto 50 anni, aumenta con l’età, in media: 11%. Non c’è un processo autoimmune e non è un problemadi quanta insulina è prodortta, il problema è che’insulina non funziona correttamente in periferia (ridotta sensibilità all’insulina da parte dei tessuti bersaglio), nelle forme piu gravi e dopo lunghi tempi la resistenza in periferia dell’insulina il pancreas cerca di rimediarla aumentando la secrezione, andando poi incontro alla perdita della funzionalità del pancreas stesso.
Insulina: ormone ipoglicemizzante.
Il diabete mellito ha un’incidenza che sta aumentando in maniera allarmante, ci sono problematiche legate all’invecchiamento della popolazione e in parte legata anche agli stili di vita (dieta, poco movimento, fumo, alcol). Ci sono dei paesi in cui l’aumento della prevalenza del diabete è tale per cui tra qualche anno non saranno in grado di sostenere il peso della malattia.
Diagnosi: dal putno di vista dei segni determinare la glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue –mg/dL), sotto 110 mg/dL a digiuno in un individuo normale, sopra 126 mg/dL si sospetta il diabete.
Tra 110 e 125 c’è una condizione di alterazione del glucosio a digiuno.
Dopo il sospetto si puo anche andare a misurare la glicemia dopo due ore da un carico orale di glucosio, normalmente siamo sotto 140, sopra 200 saimo nel diabete, valori intermedi si ha un’alterata tolleranza al glucosio.
Mellito: si riferisce al sapore dolciastro, le urine di chi ha il diabete sono dolci, normalmente il glucosio nelle urine non c’è, nel nefrone tutto il glucosio nel plasma viene riassorbito. Quando la glicemia sale troppo comincia a venir meno la possibilità di riassorbirlo tutto (glicosuria).
Quindi anche questo è un modo per fare diagnosi.
Pancreas: si prende la parte endocrina con le isole di langherans (cell beta pancreatica insieme a tante altre). Chi dice a queste cell di rilasciare insulina? I livelli di gluosio circolante. La cell poi invia l’ormone insulina in circolo e questa deve agire sugli organi bersaglio dove arriva il glucosio: fegato, muscolo striato e tessuto adiposo. Su questi organi c’è il R per l’insulina.
Impo sapere come è fatta l’insulina!
La forma naturale dell’immagazzinamento dell’insulina è un esamero, i domini si associano così, nella struttura 3D è molto impo per la stabilità dell’esamero che le catene B con la porzione C terminale forminino un legame idrofobico.
Esamero stabilizzato da un atomo di zinco.
Dentro i granuli delle cellbeta pancreatiche ci sono questi esamero con lo Zn.
Il glucosio è il principale stimolo per la liberazione dell’insulina ma non l’unico, anche altre componenti derivanti dalla dieta hanno lo stesso significato: aminoacidi e acidi grassi.
Con la dieta introduco queste sostanze che aumentano nella concentrazione plasmatica e sono poi quelle che diranno di rilasciare insulina, ma anche solo già assumendo i cibi e senza averli assorbiti mandiamo stimoli gastro intestinali, qui vengono rilasciati ormoni che stimolano la produzione di insulina: gastrina, colecisteochinina, secretina, GLP1 (glucagon light peptide): controllo ormonale da parte dell’intestino.
La cell beta pancr riceve seganali negativi da altre cell presenti nelle isole pancreatiche, somatostatina rilasciata dalle cell D inibisce secrezione insulina e inibisce anche la secrezione di glucagone da parte delle cell A (perché il glucagone è iperglicemizzante e sa dire alla cell beta di rilasciare insulina).
(Abbasso la glicemia con l’insulina ma poi la condizione di ipoglicemia deve essere riequilibrata grazie al glucagone).
È impo anche l’innervazione simpa e parasimpa del pancreas, il sistema parasimpa ha azione promuovente (R muscarinici favoriscono l’azione dell’insulina) e il simpa invece tende a frenare il rilascio: controllo nervoso.
Per insulina: R tirosinchinasici, si forma omodimero, auto fosforilazione con richiamo di chaperon proteins (domini SHC).
La cell beta pancr usa la glicemia come modo per sapere se è il caso di rilasciare insulina è legata al fatto che la cell beta pancreatica ha trasportatori del glucosio (GLUT), quando c’è tanto glucosio disponibile nella circolazione, tanto ne enyra nella cell, quindi ho tanto substrato per fare ATP, in presenza di tanto ATP la cell ha un canale al K ATP dipendente il quale con tanto ATP si attiva, K esce dalla cell e questo favorisce la depolarizzazione della cell beta pancreatica, depolarizzando apro canali al Ca volt dip, entra calcio che è il segnale oer esocitosi, si fonodono vescicole che contengono gli esani di insulina, insulina rilasciata in circolo e arriva agli organi target.
In risposta all’insulina nei tessuti periferici viene favorito l’immagazzinamento del glicogeno nel muscolo e nel fegato (glicogeno sintesi), gli ac grassi diventano trigliceridi, gli aa servono per la gluconeogenesi.
A valle della fosforilazione del R tirosinchinasi per l’insulian ci sono attivazione di quegli enzimi che produzono glicogeno trigliceridi e glucosio.
Stimolando glicogeno sintesi e gluconeogenesi inibisco gli enzimi deputato alla glicogeno lisi e glicolisi.
Ci sono anche eventi trascrzionali che avvengono, tra cui la capacità di trascrivere il gene per trasportatori del glucosio, modo piu rapido per abbassare la glicemia è portarlo nei tessuto dove si sintetizza il glicogeno
Quindi ci sono eventi citoplasmatici ed eventi nucleari a seguito del rilascio di insulina.
Efftti insulina si esplicano in muscolo (aumenta sintesi di glicogeno, stimola captazione glucosio), fegato (stimola captazione glucosio, sintesi glicogeno) tessuto adiposo (sintesi trigliceridi).
L’insulinemia segue con un piccolo ritardo l’aumento della glicemia.
Catecolamine, cortisolo, glucagone, GH (ormone del surrene che ci fa rispondere allo stress) sono iperglicemizzanti, l’insulina è ipoglicemizzante, quese azioni devono essere bilanciate.
Diabete di tipo 1
Il controllo della glicemia dipende da glucagone, catecolamine, cortisolo, GH e insulina.
Se il pancreas x processo autoimmune non sa piu produrre insulina viene a mancare il piatto della bilancia che ipoglicemizza, è tutta verso gli iperglicemizzante.
La mancanza di insulina porta a grossi scompensi, ho tanto glucosio nel sangue e non ho insulina che lo immagazzina il glicogeno, sono presenti tanti enzimi che catalizzando queste reazioni.
C’è un eccesso ormoni contro-regolatori e paradossalmente l’organismo prende le energie che servono altrove e si mette a fare (ho tanto glucosio ma non posso usarlo per fare glicogeno e acidi grassi per fare trigliceridi).
L’organismo brucia altre riserve, si forma un ipercatabolismo di proteine e lipidi già presenti, sptt a livello epatico.
Il catabolismo eccessivo porta a iperchetonemia (corpi chetonici)
C’è glicosuria, il lucosio nelle urine aumenta la P osmotica nelle urine, quindi richiama acqua dai comportamenti in equilibrio, aumentata diuresi (diuresi osmotica: scatenata dal gluocsio nelle urine), il pericolo è che l’organismo si disidrata.
L’iperchetonemia porta a chetonuria, acidosi metabolica, che danno poi nausea, vomito, iperventilazione, dolori addominali, coma
Fase iniziale acuta che evolve fino alla morte, all’inizio si deve far attenzione ai sintomi della triade classica (sete, aumento urine, dimagrimento).
Ci sono anche casi in cui i sintemi sono presenti ma meno clamorosi e non ce ne si accorge.
Per il tipo 1 la terapia si basa sull’insulina (terapia sostitutiva).
Altro problema: la terapia deve evitare che in un individuo a cui si somministra l’insulina esogena si riesca a riprodurre i corretti picchi di insulina rispetto ai picchi di glucosio, devono essere adatti i livelli di insulinemia.
Evitare che nel diabetico ci siano periodi durante la giornata in cui la glicemia non è sotto controllo perche a lungo termine l’iperglicemia porta ad alterazione importanti a carico di alcuni organi.
Si fanno dei danni ai vasi: i piccoli e i grandi. Malattia macrovascolare diabetica (macroangiopatia) e microangiopatia. Sui vasi grandi il danno consiste nel favorire la formazione dell’ateroma (aterosclerosi), quindi il rischio è la malattia aterosclerotica (infarto miocardio, ictus).
La microngiopatia invece porta patologie a livello in cui questi vasi sono posizionati:
-Sono danneggiati a livello della retina (retinopatia diabetica)
-Vasi renali (nefropatia diabetica che puo portare ad insufficienza renale cronica)
-I nervi periferici hanno nella parete (perinervio, guaina che li riverste) dei piccoli vasi da cui ricevono nutrimento (neuropatia diabetica), si puo arrivare fino alla perdita della sensibilità.
La iperglicemia causa questi danni con meccanismi diversi ma un eleemento unificante che spiega queste malattia successive all’iperglicemia ha a che fare con il fatto che dopo lunghi periodi di iperglicemia molte proteine si danneggiano.
Glicazione non enzimatica delle proteine: ci sono cartene glucidice che sono attaccate alle proteine senza che intervenga un enzima.
(rivedere la glicosilazione sulle proteine, e cosa serve).
L’emoglobina subisce gli effetti della presenza del glucosio e viene glicata senza enzimi (prima diventa base di shiff e poi ketoamine). Hb anche glicata non perde la sua funzionalità ma altre si.
Reazione chimica in cui una proteina viene modificata solo in virtù del fatto che c’è una concentrazione molto elevata di glucosio.
Hb glicata è una spia della malattia, ci fa sapere nei mesi precedenti quanto era sotto controllo la glucemia.
Chi ha il diabete controlla quanta Hb glicata hanno, determino su tutta Hb che ho quant’èla % di quella glicata capisco come erano i livelli di glucosio nel sangue negli ultimi mesi: all’aumentare della glicemia aumenta Hb glicata nel plasma. Nei non diabetici Hb glicata e una bassissima % (6%), se il diabete è sotto controllo sotto 7% e se il diabete non è controllato sopra 8%.
Collagene, cristallino, fibrinogeno, membrana basale glomerulo, mielina, proteine immunogene sono proteine che come Hb subiscono questo tipo di glicazione, e questo causa carenze nell’apporto di nutrienti all’occhio (emorragie alla retina), c’è anche il rene diabetico, il piedi diabetico (proteine che devono intervenire per riparare il danno non funzionano correttamente), cuore diabetico.
Le ferite con il diabete non guarendo possono dare infezioni e ulcere. La causa piu frequente di amputazione delle dita dei piedi è il diabete.
Complicanze diabetiche a lungo termine:
cardiovascolari
renali
neuronali
occhio
arti
morbilità: presenza contemporanea di altre patologie.
Il diabete causa cecità, puo portare ad amputazioni, nefropatia ed è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari.
I diabetici di tipo 1 oltre ad avere la terapia con insulina devono avere:
Dieta, esercizio fisico, bene educati (conoscere la malattia e i suoi rischi), monitoraggio (Hb glicata ogni tre mesi e controlli giornalieri), visite periodiche dagli specialisti delle malattie che seguono.
Terapia sostitutiva con insulina.
L’insulina è rilasciata in modo pulsante, con quella esogena si cerca di mimare i picchi insulinici postprandiali.
Anche il tipo 2 nelle fasi piu avanzate potrebbe avere bisogno dell’insulina.
L’insulina è stato il primo farmaco biotecnologico prodotto con la tecnica del DNA ricombinante, prima la fonte erano gli animali di una certa taglia (maiale e bovino). Il meccanismo di estrazione da animali era lungo e difficoltoso.
Le insuline animali hanno differenze aminoacidi puntiformi rispetto a quella dell’uomo, il problema era cercare di mimare l’azione endogena quando l’isulina essendo un ormone peptidico non puo essere data per via orale, si usa la via parenterale sottocutanea.
Ha una breve emivita plasmatica e c’è la possibilità da parte di fegato e rene di captarla e degradarla.
Insulina esiste in varie formulazioni, tali da assicurare un insulina a:
-rapido inizio d’azione (regolare)
-intermedia
-lenta
-ultralenta
Ogni paziente anche a seconda dello stile di vita ha bisogno di mimare il piu possibile la condizione fisiologica.
Insulina umana ricombinante: non ha differenze aminoacidi che, perché nel tempo le piccole differenze stimolano il sistema immunitario negli individui che la assumono. Si creavano risposte anticorpali per l’insulina non self, con il tempo si poteva avere riduzione dell’efficacia.
L’umana ricombinante riproduce fedelmente quella umana.
Esistono piu insuline ricombinanti! Cosa ha guidato il fatto di andare oltre la copia fedele dell’insulina umana??
Insulina a breve durata d’azione:
L’insulina endogena è rilasciata come esamero e stabilizzata dallo zinco, è rilasciata nel plasma e arriva ai tessuti target dove c’è il R. l’ormone attivo è il monomero e non l’esamero!
L’esamero è la forma stabile che viene immagazzinato.
Esamero -> dimero -> monomero, questo lega il R.
Anche nelle FF il F è il forma esomerica, si sono aggiunti stabilizzanti tra cui lo zinco.
Le nuove insuline si sono poste il problema che non basta che il paziente sia protetto durante i pasti ma anche nelle ore intermedie la glicemia deve essere sottocontrollo.
Prima si facevano piu iniezioni al giorno usando FF diverse in base al tipo di effetto che voglio (mantenere livelli basali oppure avwere il picco perché si è a ridosso di un pasto).
Invece che lavorare tanto sulla FF c’è un modo di modificare la struttura dell’insulian per far si che sia lei ad avere caratteristiche farmacocinetiche diverse.
Le nuove insuline sono sempre ricombinanti ma non sono piu esattamente quelle umane, hanno composizione amidoacidica che le renda a lunga, media, intermedia durata d’azione). Quella umana è solo a brevissima durata!
Esistono analoghi a rapida e lenta azione.
Si sono fatte sostituzioni aa nella catena B dell’isnulina per far si di avere sempre l’esamero, ma che questo sia meno stabile e che piu velocemente da questo si formi dimero e poi monomero.
Prima fatta: lispro: inversione tra lis e pro in posizione B 28 e 29 (in umana pro-lis). Si lavora sulla catena B perché nella parte C terminale ci sono aa che assicurazione interazioni idrofobiche tra i singoli monomeri, cambiando la catena B rendo piu labili queste interazioni.
Con lispro ottendo in tempi rapidi concentrazioni molto maggiori e velocemente poi si riducono, questa insulina è piu utile perché il paziente non si deve ricordare di prendere l’insulina prima del pasto.
Con lispro l’insulina puo essere presa praticamente durante il pranzo.
Ne esistono altre
Aspart: in 28 c’è prolina, qui c’è un aspartato, ha un profilo farmacocinetico simile a lispro: inizio d’azione tra 5-15 minuti) (prima era tra 30-60 min quindi ci si doveva ricordare per tempo), durata piu breve.
Glulisina:campio posizione 3 e 29.
Sostituendo gli aa ho creato F che hanno profilo farmacocinetico molto piu simile a quello dell’insulina endogena, si puo somministrare in amnierra piu flessibile e controlla molto bene la glicemia postprandiale, danno minor rischio di ipoglicemia.
Insulina a lunga durata d’azione: long acting
si vuole mantenere il livello basale di insulina protratto nel tempo e impedire le ipoglicemie.
Le piu note sono la glargine e detemir
Cambiata sia catena A che B, obbiettivo rendere piu stabile l’esamero, ci vogliono tante ore dopo l’iniezione per arrivare il monomero.
Con detemir si è cambiata strategia: non sono state fatti solo sostituzioni aa ma si è immaginato di aggiungere alla catena B un ac grasso, la posizione B 29 è acilata e si è eliminata la treonina in B30 (aa finale della catena)
Esiste anche degludec
Idea: costituire multiesameri da cui molto lentamente puo essere rilasciato l’esamero, ha emivita di 25 ore (rispetto ai 9 minuti di quella umana!!!).
Si punta meno sulla FF ma si modifica direttamente la proteina terapeutica per cambiarne le caratteristiche farmacocinetiche.
Tutte queste insuline permettono di dare la terapia piu appropriata rispetto allo stile di vita del singolo paziente, lo schema terapeutico è molto personale e il piu adeguato possibile.
Dalle classiche sirinche si è passato a iniettori a penna e poi automatici, ci sono anche inettori, micorinfusori e pompe impiantabili.
È stata anche approvata un’insulina inalatoria, è stata approvata ma bisogna aspettare che un numero elevato di paziente la usi per capire se è così.
Ci sono altre staegia oltre all’insulina:
-fare il trapianto delle isole di langherans: grazie alle cell staminali generare in vitro delle isole pancreatiche da trapiantare o usare le cell staminali adulte per generare nuove cell pancreatiche.
-trapianto artificiale del pancreas.
Diabete di tipo 2
I rischi delle malattie a cui porta sono sempre gli stessi.
Sono adulti, obesi, sedentari, fumano.
Nella maggior parte dei pazienti il pancrea non ha problemi a rilasciare insulina, il problema è avere resistenza all’insulina (dopo he è rilasciata in fegato, muscolo e tessuto adiposono non produce gli effetti desiderati: captazione glucosio, formazione glicogeno e acidi grassi).
Il acuni pazienti c’è anche un ipersecrezione di glucagone.
L’obesità è una patologia su base infiammatorie con componenti genetiche e anche legate allo stile di vita.
Ci sono relazioni strette tra obesità e resistenza all’insulina.
Ci sono ormoni rilasciati dal tessuto adiposo infiammato che agiscono sui tessuti e li rendono meno sensibili all’azione dell’insulina. Il pancreas risponde alla situazione alla resistena producendo piu insulina.
Iperinsulinemia a lungo termine porta a cell pancreatiche che lavorano molto di piu quindi dopo anni il pancreas puo non farcela piu a produrre insulina.
Le sost rilasciate dal tessuto adiposo come adipochina, citochine e acidi grassi concorrono alla resistenza all’insulina.
Strategie con F per poter riportare alla normalità questa situaizone:
-potremmo far assorbire dall’intestino meno glucidi (intererire con assorbimento intestinale del glucosio)
-stimolare la secrezione di insulina
-cercare di lavorare sul fegato o in generale suglio organi periferici per migliorare l’azione dell’insulina su essi.
F ipoglicemizzanti orali:
sono small molecul.
Possiamo suddividerli in 3 classi:
1) secretagoghi (favoriscono secrezione insulina): sulfaniluree e glinidi
2) F insulino-sensibilizzanti: si vuole favorire l’azione periferica dell’insulina: biguanidi e glitazoni
3) F inibenti l’assorbimento dei glucidi: inibitori della alfa glicosidasi (enzima che scinde i disaccaridi a monomeri)
1) Secretagoghi
Sulfaniluree:
due generazioni, la prima fatta da F come tolbutamide, di seconda come gluburide, glipizide e glimepiride.
Sono state tanto usate perché si è cercato nel tempo di modificarle per avere F sempre piu potenti e si è passati anche a F a lunga durata d’azione.
Il loro target è un canale al K+ con una struttura complessa (13 domini trans membrana, lungo loop intracellulare). È un R per sulfaniluree nella cellula pancreatica.
Questo canale è ATP dipendente, quando c’è tanto glucosio sulla cell beta pancreatica c’è un GLUT (trasportatore glucosio), quando c’è tanto glucosio attraverso il trasportatore entra nella cell e attraverso reazione è convertito a glucosio 6 fosfato per farne ATP, tanto glucosio fuori, tanto ATP dentro la cell pancreatica.
Tanto ATP porta alla chiusura del canale al K, non puo piu uscire il K e quindi si depolarizza la membrana della cell pancreatica, si aprono dei canali al Ca volt dip entra calcio e trasmissione del segnale con rilascio di insulina.
Le sulfaniluree legano il canale al K perché riconoscono un dominio nel canale e lo bloccano, come se mimassero una grossa quantità di ATP dentro la cell, danno il rilascio di insulina.
Le sulfaniluree per questo sono secretagoghi.
Sono pochi frequenti, il rischio è quello di causare un ipoglicemia.
Possono adre nausea e vomito e i F di prima generazione sono in disuso perché danno anche ipersensibilità deratologiche.
Altro problema: hanno problemi di interazione con altri F: spiazzamenti, inibizioni, trasformazioni.
Albumina ha 2 siti di legame per i F: un sito per le bz e uno per le sulfaniluree, quindi queste legano molto le proteine plasmatiche, occupando un posto che magari dovrebbe essere occupato da un altro F.
Glinidi:
sono anche loro F secretagoghi, non si usano da soli ma in associazione:
nateglinide, reteglinide
legano il canale al K ATP dipendente, legano pto diverso dalle sulfaniluree, vantaggio: emivita breve.
Sono il corrispettivo delle insuline a rapido inizio d’azione, possono essere assunte poco prima dei pasti..
L’azione è rapida ma modesta, per questo si combinano com metformina.
Incretine:
glucosata endovena, si va a vedere insulinemia
quantita di glucosio che dovrebbe aumentare della stessa quantità l’insulina si ottiene un AUC decisamente maggiore.
Incretine effect: differenza nei valori di insulinemia a seconda che il glucosio sia assunto per via orale o endovenosa, eppure la glicemia è la stessa (cioè è lo stesso il carico di glucosio). Ho una maggior riposta insulinica se assumo glucosio per via orale rispetto se lo assumo per via endovenosa.
Il pancreas rilascia molta piu insulina se assumiamo il glucosio per via orale.
Nel diabete l’incretine effect è incompleto.
Con i pasti (quindi con somministrazione orale di glucosio) l’intestino manda messaggi al pancreas, cosa che con la somministrazione endovenosa viene bypassata.
Nella parete dell’intestino ci sono cell che rilasciano degli ormoni che sono potenziatori della risposta del rilascio d i insulina (sulla cell beta pancreatica questo potenziatore viene riconosciuto e fa rilasciare insulina). Il piu importante di questi ormoni è il glucagon like peptide 1 (GLP1). Sono 30 aa. Si conosce la struttura e lo rilasciano le cell intestinali L, non viene prodotto come tale. Il precursore è una proteina piu lunga che viene dal gene del proglucagone. (Esiste anche GLP2). Poi intervengono enzimi che liberano GLP1 (stessa linea di sintesi del glucagone).
È un potente ormone insulinotropico.
GLP1 immesso nella circolazione sistemica, arriva alla cell bea pancreatica e gli dice di rilasciare insulina.
È un ormone che ha un emivita breve, di pochi minuti, il segnale è breve (il potenziamento non deve essere eccessivo se no incorro in ipoglicemia). Il sistema è capace anche di degradare il GLP1.
DPP 4 (dipeptidil peptidasi) è l’enzima che si occupa della sua degradazione, è prodotto da vari tessuti.
GLP1:
-dice al pancreas di rilasciare insulina ed è responsabile dell’incretine effect
-va nell’ipotalamo, passa la BEE, e dice al cervello che bisogna spegnere l’appetito.
-lavora sul muscolo, tessuto adiposo e fegato, fa in modo di favorire l’attività dell’insulina
R a cui si lega GLP1 è un GPCR. Se misuro la concentrazione plasmatica nel tempo dopo un pasto di GLP1 di uno sano sarà più alta rispetto ad un diabetico (nel diabetico riduco produzione di questo ormone).
Mimare GLP1 (GLP1 Receptor Agonist): correggo il difetto nei diabetici e ridurre il senso dell’appetito.
Si è cercato di capire come produrre GLP1 umano tal quale. Semplice sintetizzarlo tramite tecnologia del DNA ricombinante, il problema è la brevissima emivita.
Si è cercato un analogo a più lunga emivita
Gilamoster: salamandra che si nutre poche volte all’anno, nella sua saliva c’è una molecola che è un analogo del GLP1 che ha una struttura molecolare leggermente diversa. La forma ricombinante dlel’ormone prodotto dal Gila Monster è diventato un farmaco (Exenatide).
Questo F ha un emivita di 60-90 min è una molecola più lunga e nella posizione in cui DPP4 taglia il GLP1 l’exenatide ha un altro aa, rendeno meno efficiente il taglio proteolitico di DPP4 e quindi ottengo un F che rimane in circolo più a lungo.
Dopo l’exenatide è arrivata la Liraglutide, si conserva la struu molecolare del GLP1 umano ma si è cercato di aumentare l’emivita (oltre 10 ore) legando ad una Lis della sequenza umana un acido grasso a 16 C. questa aggiunta oermette il legame con l’albumina e quindi aumenta l’emivita (una volta al giorno per via parenterale).
Exenatide doveva essere data per via sottocutanea due volte al giorno, liraglutide una sola. Questi F rispetto agli altri antidiabetici hanno la caratteristica di far perdere peso a molti pazienti.
Studi fanno immaginare che GLP1 non ha solo effetto di potenziamento dell’insulina ma tende anche a migliorare la sopravvivenza delle cell beta pancreatiche (effetto trofico del GLP1).
Inibitori del DPP 4:
sono numerosi e blockbusters. Sitagliptin è il più famoso.
A aprteire dalla strutture del DPP 4 umano si è arrivati a queste molecole (si è cercata anche selettività per il sottotipo 4 rispetto agli altri).
Vantaggio: sono small molecul quindi si possono dare per via orale, obiettivo: interferire con il meccanismo di glicazione di Hb riducendolo.
Così si preserva il catabolismo del GLP1
Nessuno studio clinico ha dimostrarto che questi, a differenza del GLP1-agonist, non diminuiscono il peso corporeo e sono ben tollerati (GLP1 agonist invece danno nausea e vomito).
2) Insulino sensibilizzanti
Appartengono le biguanidi e i glitazoni.
Fegato non si accorge dell’iperglicemia perché l’insulina c’è, quindi anche lui si mette a produrre glucosio (fa molta gluconeogenesi perché non gli arriva il segnale).
Questi F migliorano il controllo della glicemia:
-riducendo la gluconeogenesi epatica o favoriscono l’azione periferica del glucosio
-favoriscono l’azione periferica del glucosio (riducono la resistenza all’insulina)
Biguanidi: la più importante è la metformina, sono insulino-sensibilizzanti o euglicemizzanti (“che migliorano la glicemia”). La loro azione è del tutto indipendente da quella dell’insulina.
Le biguanidi riducono HGO (hepatic glucose output: gluconeogenesi) e nel muscolo e dnel tessuto adiposo favorisce l’utilizzazione del gluocosio, fa captare piu glucosio da questi organi.
La metformina è un potente attivatore di un enzima: AMP Kinase.
Questo è molto coinvolto nella gluconeogenesi, è un modulatore negativo e la sua attivazione.
AMPK fa anche altre cose:
-nel muscolo l’enzima attivo favorisce l’attività dei trasportatori di membrana per il glucosio (GLUT)
-sono F vantaggiosi perché producono anche effetti vantaggiosi sul profilo lipidico dei pazienti. A valle dell’ativazione dell’AMPK ci sono anche eventi favorevoli di tipo trascrizionali, a livello del fegato si riduce la produzione di lipoproteine, LDL, maggiore beta ossidaizone degli acidi grassi (favorisco un migliore utilizzo del glucosio).
-l’attivazione di AMPK riduce l’espressione del fattore di trascrizione SREPB (enzima che fa trascrivere il gene per il R delle LDL).
Glitazoni:
Sono ad attivazione trascrizionale.
Tioglitazone: ritirato dal commercio per epatotossicità, legata alla struttura e non al meccanismo quindi oggi sono usati gli altri glitazioni: troglitazione, rosiglitazione.
Sono euglicemizzanti. Sono agonisti di una sottoclasse dei PPAR gamma (recettori per steroidi citoplasmatici).
PPAR esistono in alfa, gamma e beta, i primi due sono importanti dal punto di vista farmacologico. Sono F che abbiamo visto con i fibrati, questi ultimi sono dei ligandi per questi R (sottoclasse alfa).
Dopo l’interazione con il ligando, dimerizzano (fanno un etero dimero con il R retinoidi X (?)), all’eterodimero sono legati entrambi i ligandi, questo complesso trascrizionale interagisce con ResponsiveElement (strutture regolatorie) di geni target.
Nei fibrati i geni target erano i geni che codificavano per enzimi e proteine che migliorano l’iuso del colesterolo.
In questo caso i glitazoni invece interagiscono con il R gamma ma il procedimento è lo stesso, fanno sempre etero dimero con il R e poi attivano i fattori di trascrizione. I geni a valle dei glitazoni sono numerosi:
-GLUT 4: trasportatore del glucosio
-IRS (insulin receptor substrate, a valle del R per l’insulina)
-Proteine coinvolte nel trasporto degli acidi grassi.
Bypasso il fatto che in periferia l’insulina non è molto attiva attivando il trasportatore del glucosio, oppure attivo la trascrizione dei geni che sarebbero a valle dell’attivazione del R per l’insulina.
Miglioro l’uso periferico dell’insulina.
3) inibitori dell’alfa glicosidasi
Agiscono sull’assorbimento intestinale di glucosio, inibendolo
È l’enzima che si occupa della dissociazione da disaccaridi a monosaccaridi, sta sull’orletto a spazzola dell’enterocita.
I piu noti inibitori di questo enzima sono acarbosio.
Sono i F meno utili per la terapia del diabete, sono F con un minimo effetto, non si usano mai da soli, usati all’inizio della terapia.
Ci sono persone in cui il principale problema è avere iperglicemia postprandiale, in questi casi possono essere usati (forme di prediabete). Di solito si danno all’inizio del pasto e sono F poco assorbiti. Problema è che non sono molto amati dai pazienti perché rimanendo degli zuccheri piu complessi nell’intestino, ciò porta a gas intestinali (flatulenza), dolori addominali per distensione della parete, diarrea.
Effetti collaterali dei F diabetici:
-ipoglicemia: riguardano solo i f che tendono a potenziare la liberazione di insulina,i piu pericolosi sono i secretagoghi (sptt glinidi e sulfaniluree). Gli euglicemizzanrti non sono pericolosi.
L’ipoglicemia è pericolosa perché da vertigini, confusione, tachicardia, sudorazione profusa, ansia, cefalea
-disturbi gastrointestinali: per gli inibitori della alfa glicosidasi, e anche le biguanidi possono darli
-nausea: molto frequente con biguanidi
-aumento di peso: per glitazoni, sulfaniluree e glinidi. Il vantaggio in questo senso è dato dagli aginisti di GLP1.
Ogni classe di F ha le sue caratteristiche farmacocinetiche, bisogna evitare che la malattia nel tempo progredisca e peggiori, è impo riconoscere le fasi di prediabete, solo quando con la dieta no si riesce a ridurre la glicemia si passa ai F.
Nella condizione di prediabete si interviene con dieta ed esercizIo finisico, poi si passa alla ionoterapia, se da solo il F non funziona si associano tra loro natidiabetici con meccanismi diversi (F in combinazione).
Ci sono casi in cui la malattia evolve e in cui il pancreas perde la sua funzionalità, in questo caso devo dare antidiabetici + insulina.
Problemi che da il diabete:
Retinopatia diabetica
Nefropatia diabetica
Neuropatia diabetica: nel tempo da dolore neuropatico e perdita di sensibilità
Ulcere
Problemi di circolazione periferica (piede diabetico)