FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI
Il target è il sistema immunitario: midollo osseo o le cell che si formano da questo.
Il modo migliore di operare una immunosoppressione a scopo terapeutico è interferire con la presentazione dell’antigene o bloccare la cascata della produzione delle citochine.
Tra i piu potenti immunosoppressori in terapia ci sono i glucocorticoidi, per la loro attività sul controllo trascrizionale mediato dal R GR sanno bloccare la trascrizione di geni pro infiammatori (IL1,2,4,6,12, INF).
Però questa azione di inibizione trascrizonale la danno ad alte dosi, a dosi normali sono usati come antiinfiammatori.
I glucocorticoidi non sono immunosoppressori solo perché inibiscono la trascrizione di geni pro-infiammatori ma sono anche capace di legare dei geni e promuovere la trascrizione di geni target antiinfiammatori (IL-10).
F che agiscono sulla fase di induzione (dopo il riconoscimento dell’antigene).
Usi terapeutici degli immunosoppressori: nelle malattie autoimmuni (miastenia garnve, artrite reumatoide, psoriasi, lupus eritematoso sistemico) e nella prevenzione del rigetto dopo trapianto d’organo.
Sono F da usare con attenzione e moderazione, si cerca di usar el aodse piu bassa che garantisce l’effetto terapeutico, perché inibire la risposta immunitaria ha come causa il fatto che questi F possono ridurre la capacità del sistema immunitario di rispondere alle infezioni (aumentata suscettibilità a infezioni).
Alcuni tumori sono facilitati dai F immunosoppressori.
-ciclosporine: la piu nota è la ciclosporina A (CSA), è di origine fungina, peptide ciclico di 11 aa. Sono state fatte anche altre ciclosporine ma meno efficaci.
Meccanismo azione: ci sono tanti fattori in gioco
-calcineurina: proteina citoplasmatica che fosforila target proteici
-NFAT (nuclear Factor activating Cells), ci sono geni che nella regione regolatoria hanno dei siti di legame che riconoscono NFAT, tra questi geni c’è quello per IL2.
Il gene per IL2 ha sequenza regolatoria che riconosce NFAT (che è un dimero fatto da una componente citoplasmatica e una nucleare, entrambe devono essere presenti per poter trascrivere il gene)
La cell deve avere il R per IL2 sulla superficie e deve avere la capacità di sintetizzare IL2.
La ciclosporina A è capace di legarsi ad una prot citoplasmatica (il suo R) che è la ciclofillina. Il complesso ciclosporina A- ciclofillina inibisce la calcineurina, siccome questa è una fosfatasi non sa piu defosforilare NFAT a NFAT defosforilato, che è la forma che va nel nucleo ad attivare la trascrizione genica. Cosi inibisco l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T.
Tra i geni target di NFAT oltre a IL2 ci sono: TNF, IL3, IL4,6,5,8,9,10.
L’azione potente della ciclosporina sull’attivazione e proliferazione dei linfo T è fondamentale perché i linfo T si attiverebbero per il rigetto di trapianto, si attiverebbero per la presenza di antigeni non self.
Ciclosporina A è la terapia standard per il trapianto (midollo, fegato, rene, cuore, polmone). La terapia si inizia il giorno prima dell’intervento e poi la terapia è a vita, somministrazione orale (molecola poco liposolubile, in soluzione oleosa)
La ciclosporina ha il vantaggio che è abbastanza selettiva per i linfo T e meno su altri tipi di cell in proliferazione, e meno citotossica di altri F immunosoppressori, da meno all’aumentata suscettività alle infezioni.
Pero ha una certa nefrotossicità, quindi su certi pazienti non si puo usare. Di solito si da in associazione con un altro immunosoppressore, così posso dare dosi piu basse di F per marginare gli effetti collaterale (associazione con glucocorticoidi).
-macrolidi: il principale è FK506 (tacrolimo), lega una prot citoplasmatica simile alla ciclofillina, FKBP12.
FK si lega a questa e il complesso inibisce l’attivazione della calcineurina, NFAT on trasloca nel nucleo e inattivo il gene per IL2.
-rapamicina: sa legarsi a FKBP12, a valle del complesso c’è inibizione dell’attività chinasica di mTor e si va ad influenazare il ciclo cell (transizione G1-S), il risultato è il medesimo, il vantaggio è che non causa nefrotossicità, come il tacrolimo. Usati nel trapianto di rene.
-immunosoppressori citotossici: F che agiscono su tutte le cell in attiva proliferazione, tra cui ci sono i linfociti T, è un’azione piu indiscriminata dei precedenti.
Sono molto usati non per la prevenzione del rigetto del trapianto ma usati nelle malattie autoimmuni.
Sono tre:
1) ciclofosfamide (mostarda azotata, azione alchilante sul DNA, dopo che è attivata a livello epatico, agisce sulle guanine del DNA, rompendo l’anello guaninico e poi il DNA), si usano dosaggi bassi in associaizone con altri F, a dosaggi eccessivi ho umento della suscettività alle infezioni, perdita di capelli, nausea e vomito, anoressia, depressione midollare.
2) azatioprina: deve essere convertita a 6 mercaptopurina e poi agisce sul DNA alterandolo
3) metotrexate: analogo dell’acido folico che inibisce la deidrofolato reduttasi (antimetabolita)
(riguardare i meccanismi d’azione!)
Sono usati anche come antitumorali con trattamenti a cicli
Questi F in associazione con glucocorticoidi o altri F sono il trattamento standard per la cura dell’artrite reumatoide (colpisce le articolazioni: infiammazione, dolore, distruzione e alterata funzionalità della struttura articolare).