FARMACI PER IL CONTROLLO DELLA SECREZIONE GASTRICA E
GASTROPROTEZIONE
La composizione delle cellule che compongono il lume è molto diversificata. In zone diverse dello stomaco ci sono cellule diversamente specializzate. Si distinguono corpo, fondo, antro.
Ci sono situazioni in cui viene alterato l'equilibrio tra la secrezione acida e la gastroprotezione.
Questa alterazione di equilibrio è fondamentale, conta molto se tutti i meccanismi di gastroprotezione sono intatti.
Esiste una barriera mucosa gastrica. In essa si distinguono elementi preepiteliali, epiteliali e postepiteliali.
Gli elementi Elementi Preepiteliali sono rappresentati da:
•Muco
•Bicarbonato
•Superficie attiva fosfolipidica.
Questi elementi vanno a Limitare la tossicità degli idrogenioni e degli enzimi digestivi sulle cellule dello stomaco.
L'elemento epiteliale e in grado di ripararsi dopo una lesione. La barriera epiteliale è creata da cellule unite tramite giunzioni serrate. La morfologia
è tale per impedire agli idrogenioni di retrodiffondere una volta rilasciati nel lume. Anche se
qualcosa retrodiffondesse passerebbe nel circolo ematico dove verrebbe diluito. Il flusso
sanguigno e i leucociti rappresentano gli elementi subepiteliali.
L'approccio farmacologico è quello o di prevenire l'eccessiva secrezione gastrica o di aumentare
la gastroprotezione.
Le cellule D secernono il peptide somatostatina che è un freno inibitorio, un segnale positivo è
quello in arrivo dalle cellule secernenti istamina come le cellule entorocromaffini. Un segnale
paracrino dal fondo dello stomaco arriva dalle cellule G che rilasciano gastrina che va ad agire
sulle cellule D. La gastrina è inibitoria sia sulla cellula parietale sia sulla cellula D. La modulazione
delle funzioni dello stomaco è molto complessa e regolata da vari stimoli.
La cellula parietale produce HCl e possiede la pompa protonica.
I recettori sono
• Recettori colinergici muscarinici, il sottotipo più presente sono gli M1 e M3 accoppiati alla
proteina G Alfa q. Quando questi recettori vengono attivati dalla ach si ha una stimolazione
dell'azione della pompa.
• Recettori H2 per l'istamina, per legame con l'istamina viene attivata la galfa s e viene attivata la
via della adenilato Ciclasi. Alla fine abbiamo attivazione della pompa protonica.
• Recettori CCK2 che sono i recettori per la gastrina, non ci sono ad oggi farmaci che come target
abbiano questo tipo di recettore.
• Recettore EP3 per le prostaglandine e in particolare per la PGE2. È un recettore di tipo inibitorio.
Viene inibita l'azione della pompa come azione secondaria, questo effetto . L'azione primaria
delle prostaglandine nello stomaco e quella di favorire la sintesi di PGI2 che va ad agire sul
recettore IP. Le prostacicline hanno azione attivatoria sulle cellule mucipare che produrranno
muco, un elemento preepiteliale.
I farmaci possono essere
• Antagonisti H2;
• Antagonisti M3;
• Agonisti EP3 - gastroprotettori
• Inibitori della pompa protonica.
La gastrite è una infiammazione a livello della mucosa per colpa di FANS. C'è una erosione
dell'epitelio, infiammazione della mucosa, danno vasale e sanguinamento.
Un ulcera peptica è una area infiammata dello stomaco o del duodeno che si estende dalla
superficie epiteliale fino alla muscolaris mucosae. La maggior parte delle ulcere peptiche si
formano a livello duodenale mentre altre ulcere dette ulcere gastriche si localizzano nello stomaco.
Fino al 1982, anno della scoperta dell'helicobacter Pylori, si credeva che l'ulcerazione peptica
insorgesse come conseguenza del pH acido gastrico e degli enzimi digestivi. Tuttavia, negli anni
'80, gli scienziati hanno riscontrato la presenza dell'helicobacter Pylori nel 90% dei pazienti con
ulcera duodenale e nel 70% dei pazienti con ulcera gastrica. Per confermare la diagnosi di ulcera
causata da helicobacter pylori si possono effettuare test quali il breath test. L'ulcera gastrica vede
necrosi del tessuto, spesso il fondo è grigio perché c'è tessuto necrotico che lo ricopre. Il problema
delle ulcere è che dove c'è necrosi può esserci anche sanguinamento. Questa perdita ematica può
continuare per mesi e nella peggiore delle possibilità l'ulcera procede in profondità fino alla
perforazione. Il contenuto dello stomaco si riversa nel sacco peritoneale con insorgenza di
peritonite.
Le ulcere possono verificarsi anche a livello duodenale e si trattavano principalmente dal punto di
vista chirurgico. Il trattamento prevedeva la resezione e il rabbocco delle estremità. Ora la terapia
farmacologica ha fatto passi enormi e non si interviene più chirurgicamente se non in casi di
urgenza per perforazione.
Antagonisti recettori H2
Per molti anni sono stati molto utilizzati i farmaci antagonisti H2. I recettori H2 hanno varie attività
tra cui quella di attivazione della pompa protonica. Il capostipite è stata la cimetidina e poi altri
farmaci che hanno in comune di essere antagonisti competitivi del recettore H2. Dal punto di vista
strutturale sono tutti analoghi della istidina. Altri farmaci sono la ranitidina e la famotidina.
Rispetto agli antagonisti H1 sono selettivi per il recettore H2 e si discostano da questi perché
• Non hanno azione su altri sistemi recettoriali
• Sono farmaci piuttosto idrofili quindi non passano la BEE
Si usano per:
• Ulcera gastrica o duodenale, trattamento 4-8 settimane e dose di mantenimento
• Reflusso esofageo, due somministrazioni di dosi più elevate
• Sindrome di Zollinger- Ellison
• Ulcera da helicobacter pilori, si usano farmaci anti H2 e antibiotici.
Hanno caratteristiche farmacocinetiche buone.
• Hanno buona biodisponibilità
• Sono soggetti a metabolismo di primo passaggio (cimetidina, ranitidina, famotidina)
• Il tempo di dimezzamento è 2-3 ore (1,3 h per nazitidina).
• Eliminazione renale. Nel caso di disfunzione renale è necessario andare a ridurre il dosaggio.
• La ranitidina viene facilmente metabolizzata a livello epatico.
La cimetidina oggi non viene più usata perché ha degli effetti tossici molecola specifici e non
classe specifici. L'effetto tossico non dipende dal meccanismo d'azione. L'effetto collaterale che ne
ha determinato l'abbandono è la perdita della libido fino alla impotenza oltre che ginecomastia. La
molecola infatti è capace di interagire con il recettore degli androgeni antagonizzandoli, innalza i
livelli di estradiolo e aumenta la secrezione di prolattina. La cimetidina non ha solo questi problemi
ma ha altre problematiche.
È stato scoperto che questo farmaco è inibitore di alcuni citocromi P450 e quindi può andare ad
aumentare la tossicità di farmaci substrato di questi citocromi. Aumenta il tempo di dimezzamento
per farmaci come fenitoina, fenobarbitale, benzodiazepine, calcio- antagonisti.
I farmaci anti H2 hanno drasticamente cambiato l'approccio terapeutico di ulcera e gastriti.
Si assumono per os, si danno anche per via ev in ospedale insieme ad altri farmaci dopo un
intervento chirurgico perché è possibile che dopo ci sia un eccesso di secrezione gastrica.
Inibitori della pompa protonica
Oggi sostituiscono i farmaci anti H2 soprattutto perché è difficile la sospensione del farmaco anti
H2 dopo una terapia prolungata; a causa dell'aumentata densità recettoriale si potrebbe verificare
un effetto rebound con esacerbazione dei sintomi iniziali.
La pompa protonica è costituita da due subunità, una Alfa e una beta. Ci sono due conformazioni
dette E 1 e 2. Sono conformazioni che hanno diverse affinità per l'ATP. L'ATP si lega dal citosol alla
configurazione E1 mente il potassio si lega dal lato extra cellulare alla configurazione E2.
Gli inibitori della pompa protonica hanno un meccanismo d'azione complesso. Molti di essi sono
pro-drug. Le molecole (omeoprazolo, ecc) sono strutturalmente simili,inattive e lipofile. Per agire
devono essere assorbite a livello intestinale, passano alla circolazione sistemica e attraverso essa
alla cellula parietale. È necessario che le molecole giungano a livello del canalicolo secretorio. In
questa sede subiscono un fenomeno di intrappolamento ionico dove il farmaci e tutto ionizzato in
quanto il pH è più acido. Passano da pro farmaco a farmaco diventando una sulfenamide. Il blocco
è irreversibile e completo. La sulfenamide è capace di legare covalentemente i gruppi sulfidrilici
della pompa e in questo modo la pompa è irreversibilmente inibita. Gli effetti sono eclatanti.
OMEPRAZOLO
ESOMEPRAZOLO isomero dell'omeprazolo, ha maggiore biodisponibilità ed emivita. Inoltre lega
meglio la pompa protonica. Esso non è inibitore dei citocromi.
LANSOPRAZOLO È parzialmente reversibile: può reagire con la cisteina e liberare l'enzima. Però
ha una lunga durata d'azione a causa di una più lunga emivita.
PANTOPRAZOLO Ha minori interazioni farmacocinetiche rispetto all'omeprazolo.
INIBITORI REVERSIBILI/competitivi
Sono ammine terziarie protonabili o piridilimidazoli.
Subiscono lo stesso intrappolamento ionico.
ANTAGONISTI MUSCARINICI
Pirenzepina e telenzepina.
Riducono la secrezione gastrica basale del 40-50%, riduzione troppo bassa. Altro problema è
l'effetto anti muscarinico. Hanno minori effetti collaterali rispetto alla atropina. Scarsi effetti sul
SNC.
PROSTAGLANDINE
Le prostaglandine vengono sintetizzate dalle mucosa gastrica.
Manifestazioni gastrointestinali del danno indotto dalla assunzione di FANS.
Tutti i FANS sono gastrotossici oltre che epatotossici, tuttavia è necessario fare una distinzione. Il
rischio è più basso per l'ibuprofene mentre il rischio è quadruplo per il ketoprofene. Ci sono fattori
di rischio che espongono maggiormente le persone a queste manifestazioni.