FARMACI ANTIARITMICI
Aritmie: anomalie del ritmo cardiaco, che si manifestano occasionalmente o continuativamente.
Sono una patologia molto frequente, tanto piu quanto invecchia la popolazione.
Aritmie possiamo suddividerle a seconda che:
1) l’anomalia riguardi la formazione dell’impulso cardiaco nelle regioni automatiche (pace maker):
il normale automatismo è accentuato
il normale automatismo è rallentato
anomalia dell’automatismo
attività dell’impulso innescata in sedi ectopiche
2) riguardi l’anomala conduzione dell’impulso cardiaco (ma si forma):
problemi di conduzione rallentata
blocco della conduzione
aritmie da rientro
Per la diagnosi è indispensabile l’elettrocardiogramma
Alcune aritmie sono talmente gravi da mettere a rischio la funzione di pompa del cuore.
Il numero degli impulsi cardiaci aumenta: aritmie ipercinetiche
Il numero di impulsi cardiaci diminuisce: aritmie ipocinetiche.
Entrambe sono pericolose.
Può essere utile sapere la sede di origine dell’aritmie: atriali o ventricolari.
Cause di aritmie cardiache: -ischemia miocardica
-cause genetiche
-pericardite ostruttiva (malformazione del pericardio)
-intossicazione da glucosidi cardioattivi
-eccessiva liberazione di catecolamine
-allungamento del QT (F che interagiscono con il canale ERG)
I F antiaritmici si classificano:
classe 1: declinata poi in 1a, 1b e 1c, corrisponde a bloccanti del canale al Na
classe 2: bloccanti R adrenergici
classe 3: bloccanti canali al K
classe 4: calcio antagonisti
per capire come agiscono bisogna rifarsi al potenziale d’azione, esso ha tracciato diverso a seconda della zona del cuore in cui lo misuriamo (nodo del seno, nodo AV).
Ogni tracciato è il frutto del fatto che in quella sede le cell miocardiche hanno un loro corredo di reccetore di canale che sono quelli che fabno entrare gli ioni che danno il pot d’azione.
Se siamo a livello di una cell pacemaker: il potenziale d’azione non assomiglia a quello di un'altra parte del cuore, perché queste cell sono automatiche, generanp spontaneamente pot d’az (dal nodo del seno)
Nel nodo atrioventricola e nel fascio di His il tracciato cambia
Alle fasi del PdA mi riconduco per capire gli antiaritmici.
Gli antiaritmici vanno a modificare in maniera piu o meno evidente il tracciato, cercando di garnatire la funzionalità del cuore nonostante le sue anomalie.
CLASSE 1
Bloccanti dei canali al Na+
Sub unità alfa, organizzata in 4 domini (I,II,II,IV), ognuno con 6 domini trans membrana.
Sappiamo dove si legano gli antiaritmici: S6 del dominio 4 della sub unità alfa.
In generale interferiscono con il canale al Na volt dip importanti nella fase 0 (rapidissima depolarizzazione).
Diminuisco la conduttanza l Na a livello della membrana.
Questo meccanismo ha ripercussioni sull’eccitabilità di queste cell e diminuisco l’automatismo cardiaco.
Tempo con cui rimangono legati all’S6 (tempo di dissociazione dal target) discrimina tra 1a, 1b e 1c.
-1A: inferiore a 10 e maggiore di 1 (propafenone, flecainide, lidocaina). Sposto la fase 0.
Tutto il periodo dall’inizio della depolarizzazione al ritorno del pot di membrana originario (periodo refrattario effettivo) si allunga
-1B: inferiore a 1 secondo (lidocaina e mexiletina, tocainide): hanno una velocità rapida di associazione al canale, sposto la fase 0, ma poi non stando legati a lungo non modifico il periodo refrattario effettivo.
-1C: tempo di dissociazione superiore ai 10 secondi (chinidina, procainamide): spostano la fase 0 ma non modifico tanto il periodo refrattario.
Capacità di interazione e tempo di legame.
Modificando la proprietà del canale, una volta che il F è legato, creo modificazioni sul PdA che si traducono nell’abolizione di un meccanismo frequente nelle aritmie: meccanismo di rientro.
In pratica se ho PdA che si forma ed è sotto conduzione normalmente l’impulso si biforca in due vie e fluisce lungo esse, se invece ho ostruzione nella conduzione, una delle due vie che si biforcano nella conduzione è bloccata. Questo tipo di problema si causa nelle aritmie della conduzione.
Dove non c’è ostruzione l’impulso segue la sua strada, dove è bloccato puo essere che la conduzione ha la possibilità di “risalire”. Quest’area ostruita si trova quindi pronta ad essere eccitata perchè a valle la conduzione è bloccata, puo esserci rientro contro direzione dell’impulso. Il cuore non si contrae correttamente.
Tutti questi F sono molto efficaci nel bloccare questo meccanismo di rientro.
Uso chinidica (1A):
aritmie atriali e ventricolari
tachicardia atriale parossistica
tachicardia ventricolare
Questi F tendono a dare:
-ipotensioni
-disturbi GI
E poi hanno effetti collaterali propri
Uso lidocaina (1B)
Molecola lipifila che puo passare la BEE
Effetti collaterali
-disturbi neurologici (interferenze sul potenziale dei neuroni
Altri F di questa classe non hanno la stessa solubilità e risolvono l’aritmia: Tocainide e mexiletina (danno disturbi GI)
Uso flecainide e propafenone (1C)
Si usano nelle aritmie piu gravi (ventricolari), sono molto potenti.
Attenzione perché alcune molecole portano a disturbi neuronali ad alti dosaggi.
Altro problema che danno è la stipsi.
Sono quelli che spostano maggiormente la fase 0.
CLASSE 2
Sono i beta bloccanti, antagonisti dei R beta adrenergici.
Classificazione: -non selettivi
-selettivi
Qui usiamo i beta bloccanti cardioselettivi: piu selettivi per i recettori per beta 1, sono presenti sul cuore, attraverso la loro capacità selettiva (ma mai assoluta) possimao interferire con i meccanismi alla base delle aritmie. Sono presenti sia sulle fibrocellule miocardiche dell atrio e ventricolo sia sull cell responsabili della ttibità automatica (nodo del seno,..)
Interferisco con l’automaticità (effetto batmotropo negativo), riduco frequenza cardiaca –(effetto cronotropo negativo), essendo R presenti anche sulle strutture di conduzione (es fascio di his), si ha effetto dromo tropo negativo
Agisco anche su contrattilità delle cellule (effetto inotropo negativo)
(R beta adrenergico è un GPCR Positivamente accopiato all’adenilato ciclasi).
Sono F usati in condizioni particolar8i e sfruttati nelle aritmie ipercinetiche
Tachicardia atriale parossistica
Extrasistoli
Hanno effetti collaterali quali:
-ipotensione
-rallentamento marcato del ritmo cardiaco (bradicardia)
-disturbo del sonno
-diminuzione della libido nell’uomo
-effetti depressivo (perche agiscono talvolta a livello centrale se sono molto liposolubili)
CLASSE 3
Interferisco con canali ionici al K voltaggio dipendenti
Diminuiscono la conduttanza di membrana al K
Prolungano il periodo refrattario (ripolarizzazione leta di fase 3), non tocco la fase 0.
Rendo alla fibrocellula meno disponibile la possibilità di essere piu velocemente eccitata.
Sotalolo: appartiene a questa classe ma ha anche azione di beta bloccante
Amiodarone: piu potente che agisce su questi canali, ma puo anche bloccare i canali al Na, al Ca, azione antidrenergica. È usato nelle peggiori aritmie ma ha moltissimi effetti collaterali:
-fibrosi polmonare
-epatotossicità
Infatti si usa nelle persone anziane che no nrisponono piu ad altri F
CLASSE 4
Ca antagonisti (visti negli anti-ipertensivi)
Si fa distinzione sulla base della natura chimica:
-strutt diidropiridinica: distinzione tra F di prima generazione (nifedipina) che hanno piu breve durata d’aizone da quelli di seconda (nicardipina e nitredipina) e ancora meno da quelli di terza generazione (nisoldipina). Bloccano i canali di tipo L (presenti su tutte le cell musoclari lisce e sulle cell pacemaker)
-no strutt diidropiridinica: verapamile e diltiazen (struu benzodiazepinica)
Il calcio che entra dai canali L è quello che a cascata dice quanto calcio rilasciare dagli store intracell e come avverrà lo scorrimento tra le miofibrille.
Effetto cronotropo negativo (riduco frequenza cardiaca)
Effetto inotropo negativo
Azione vasodilatatoria arteriolare (sono canali anche sui vasi)
Azione coronarodilatatoria (F anche contro l’angina)
Angina viene per:
-coronarie ostruite: da placche ateromatose (causate da dislipidemie, fumo, alcol).
Le placche occludono le arterie che arrivano al cervello ma anche le coronarie.
-fenomeni improvvisi di vasocostrizione delle arterie coronarie
Sono F che si legano alla sub unità alfa uno del canale di tipo L
Scelgo il F in base alla selettività tissutale del F (se sa piu agire sul distretto vascolare o muscolare cardiaco)
Le diidropiridine sono più attive come vasodilatatori che sul muscolo quindi sono usati come antianginosi e non come antiaritmici. In particolare la selettività vasodilatatoria aumenta con l’aumetare delle generazione (I < II < III).
Verapamile e Diltiazen invecesono piu selettivi per il tessuto cardiaco quindi sono usati come antiaritmici.
Effetti collaterali:
ipotensione
bradicardia
stipsi
vertigini
cefalea
Altra classe di F come antiaritmici: DIGITALICI
Si usano come inotropi positivi nella maggior parte dei casi, ma in alcune particolarissime condizioni si usano come antiaritmici.
Anche perché paradossalmente possono essere loro stessi causa di aritmie.