FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE
Sono situazioni patologiche, alcune malattie sono genetiche altre no in cui c’è alterazione nella
quantità di lipidi circolanti, spia del fatto che ci sono livelli molto elevati di lipidi che possono anche
essere accumulati nella parete dei vasi.
Ci riferiamo a situazioni in cui colesterolo e trigliceridi sono alti (ipercolesterolemia e
ipertriglicerinolemia o entrambe).
Possono dare alterazioni delle pareti vasali (aterosclerosi) e quindi dare malattie cardiovascolari.
Sono un fattore di rischio per queste malattie, in più si associa ad altri fattori di rischio
l’età
sesso – prima della menopausa è più a rischio l’uomo poi si equivalgono –condizioni genetiche
predisponenti
fattori comportamentali voluttuari (attività fisica, fumo, dieta)
fattori di rischio fisiologici – ipertensione –
condizioni patologiche di malattie che aggiungono un carico al rischio – obesità, sovrappeso,
diabete
aritmie – fibrillazione atriale
Le cause di mortalità da infarto e ictus è altissimo
Un elemento importante per capire il rischio di malattie cardiovascolari e disleiidemie è
l’aterosclerosi: alti livelli di LDL circolanti tendono a depositarsi nella parete del vaso, i monociti
possono captare con molecole di adesione i lipidi circolanti, possono attraversare la parete
dell’endotelio, depositari sotto la sua parete e formare le cellule schiumose, altre cell si ossidano e
ho la formazione della placca aterosclerotica.
(vedere le fasi della formazione della placca).
La placca si può rompere e dove il vaso è così stretto non c’è più flusso laminare, cambia la
velocità di flusso, le piastrine tendono ad aderire, ci può essere trombosi o rottura della placca con
perdita di contenuto lipidico (embolia).
Come i lipidi circolano e come vengono veicolati? Sono complessati a apolipo-proteine
(chilomicroni, HDL, LDL, VLDL). I diversi tipi di proteine hanno contenuto diverso in colesterolo e
trigliceridi.
VLDL: sono quelle ricche in trigliceridi dopo i chilomicroni e li trasportano alle cellule periferiche
dove venogno usati per fare membrane, ormoni etc
LDL: prevalentemente trasportano il colesterolo e lo veicolano a cell che ne hanno bisogno
HDL: non veicolano ai tessuto ma servono a rimuovere il colesterolo dalle cellule.
Ci sono molte classificazioni, attualmente si considera che:
LDL: ideale è avere livelli sotto ai 100 (valore ottimale), tra 100 e 129 dobbiamo monitorare, tra
130-159 siamo borderline, tra 160 e 189 il rischio è elevato.
Una terapia che vuole mirare a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari si pone il target di
abbassare i valori di LDL.
Una cosa è il colesterolo totale un altro è quello associato alle DL (è questo a cui fare attenzione),
il colesterolo totale non è un indice di quello che sta accadendo (somma di colesterolo-LDL + altro
colesterolo).
Sotto i 200 di colesterolo totale è il valore desiderabile, sotto i 240 borderline sopra 240 pericolo.
Esiste anche il colesterolo associato alle HDL, che impedisce l’accumulo nelle pareti del
colesterolo, questo colesterolo è misurato nella somma del colesterolo totale. Il colesterolo
associato alle HDL varia tra individui, averne elevati livelli è un fattore protettivo
HDL-colesterolo: sopra i 60 siamo protetti, sotto a 40 è rischioso.
Con il colesterolo totale non riesco a capire quanto è il colesterolo legato alle LDL e quanto è
quello legato alle HDL.
Come si fa ad abbassare il rischio usando F che hanno come target quello di abbassare il
colesterolo LDL?
Il colesterolo deriva dall’assunzione del colesterolo con la dieta (colesterolo esogeno assorbito a
livello GI) e altro colesterolo invece è prodotto dall’organismo a livello epatico, quindi le fonte sono
due:
-assorbimento con la dieta, via esogena: sono assorbiti attraverso il circolo linfatico intestinale e li
si formano i chilomicroni (più ricchi in trigliceridi), questi poi sono veicolati nel plasma e quello che
c’è al loro interno è portato in periferia. I trigliceridi sono fonte immediata di energia e fonti di
riserva, sono veicolati al muscolo come fonte di energia o nel tessuto adiposo dove si accumulano
anche per molto tempo.
-sintesi, via endogena: il fegato sintetizza colesterolo e trigliceridi, una volta che questi sono
disponibili escono dal fegato come VLDL, vanno al muscolo o al tessuto adiposo, poi nella maggior
parte dei tessuti c’è anche la possibilità attraverso la lipoprotein glicasi di convertire queste forme
di lipidi circolanti e si formano le LDL (hanno già perso i trigliceridi nel muscolo, quindi hanno tanto
colesterolo).
Il problema del colesterolo associato alle LDL è che molti tessuti extraepatici ne hanno il R e quindi
il colesterolo può accumularsi in questi organi (es vasi).
Le HDL prendono il colesterolo dai tessuti e lo re-veicolano.
Non esiste solo la terapia farmacologica ma tutti i F hanno effetti collaterali.
Ci sono situazioni in cui la dislipidemia non è così elevata da dover assumere i F, si cerca di
vedere se il paziente ha altri fattori di rischio che può eliminare, per es. modificando lo stile di vita.
Per es si interviene sulla dieta, aumentare l’attività fisica, non fumare, correggere l’ipertensione.
Ci sono anche fattori che uno può modificare in nessun modo:
età, familiarità, ipercolesterolemie familiari (anche per mutazioni geniche).
Una volta che non sono sufficienti o hanno fallito i cambiamenti di stile di vita, si interviene
farmacologicamente.
In linea teorica posso:
-cercare di ridurre l’assorbimento del colesterolo con la dieta
-interferendo con la via endogena di sintesi
I F che agiscono sulla via esogena sono meno efficaci di quelli che lavorano sulla via endogena.
I F sono usatissimi, per anni o per tutta la vita. Alcuni F sono blockbusters.
F ipolipemizzanti:
1) statine: siamo alla terza generazione di farmaci, hanno in comune la struttura e tutte
condividono la stessa farmacodinamica (meccanismo d’azione con cui producono la riduzione del
colesterolo LDL). Sono il trattamento di scelta nelle dilipidemia, garantiscono i maggiori effetti, c’è
però una risposta individuale che può variare tantissimo. Dipende anche dalla statina che si
assume.
La prima è legata all’isolamento del pennicilium citrium: mevastatina (origine naturale)
Novastatina, lovastatina, atorvastatina, prava statina, cerivastatina non più naturale ma di sintesi.
Il meccanismo d’azione è legato alla struttura: sono analoghi dell’HMG-CoA, agiscono come
inibitori dell’idrossi metilglutaril CoA. La statina assomiglia al substrato dell’enzima, questa
condizione è necessaria ma non sufficiente affinché le statine abbassino le LDL.
È un meccanismo competitivo e reversibile.
Voglio agire dove avviene la sintesi endogena, quindi nel fegato. Non basta bloccare l’enzima e
interferire con la sintesi del colesterolo per abbassare le LDL, manca il fatto che gli epatociti
posseggono il R per le LDL.
L’epatocita in cui l’enzima è inibito si accorge che questo è avvenuto e si attiverebbe per usare vie
alternative alla biosintesi del colesterolo, quindi l’effetto di inibizione dell’enzima verrebbe
ricompensato.
Gli epatociti sono capaci di attivare la trascrizione per il R delle LDL.
Quando l’enzima è bloccato dalla statina (interferisco con tappa iniziale della via bioisintetica), il
fegato attiva la trascrizione del gene per LDL, aumenta la densità recettoriale sul fegato, più R
delle LDL espressi sugli epatociti, più gli LDL vengono richiamati dalla circolazione.
In condizioni normali l’epatocita è in grado di sintetizzare comunque il colesterolo anche se
l’enzima è bloccato , ma la statina fa anche trascrivere il R per LDL, questo garantisce
l’abbassamento della colesterolemia.
SREBP: Fattore di trascrizione che si attiva e governa la trascrizione, conosce una sequenza
consenso che sta nel gene per la trascrizione del R per LDL.
Le statine sono diverse per la farmacocinetica.
Per ogni persona in base ai livelli di colesterolo potrei aver bisogno di abbassare del 20% o di tutte
le %.
Ogni statina ha una certa potenza, valutata a seconda del traguardo di inibizione raggiunta (% di
cui abbassano). Ovviamente HDL non deve essere abbassato.
Per ogni statina all’aumentare del dosaggio possiamo aumentare l’effetto ottenuto, sia sul totale
che sulle LDL.
Non voglio neanche usare troppo dosaggio per gli effetti collaterali. Oltre alla potenza hanno anche
caratteristiche farmacocinetiche diverse, tutte invece hanno caratteristiche tali da poter essere
assunte per vie orali, tutte hanno esteso effetto di primo passaggio (correggo il problema di
biodisponibilità aumentando la dose), subiscono0 un metabolismo ed un escrezione tipica di ogni
molecola per le sue caratteristiche, sono legate tutte alle proteine plasmatiche.
Perché scegliere una statina piuttosto che un’altra?
Alcune subiscono metabolismo metabolismo che implica i citocromi (influenzati da variabili
genetiche e non) 2C9, 3 A4, 2C8. alcune dipendono solo da un citocromo, es la fluvastatina dal
2C9 (non tutta), lovastatina, simvastatina e atorvastatina subiscono metabolismo dal 3 A4,
cerivastatina un po da 3 A4 e pochissimo da 2C8. Altre non subiscono metabolismo dai CIT: prava
statina, rosuvastatina (solo il 5% è metabolizzata dai CIT).
La più sicura è la pravastatina perché non tocca il CIT (non ho problemi di veloci metabolizza tori,
ecc), o comunque è meglio una che è metabolizzata da più di un CIT.
Le statine hanno tanti effetti collaterali, alcuni basta tenerli sotto controllo, es l’aumento delle
transaminasi circolanti (enzimi epatici intracellulari: AST e ALT), la cosa preoccupante sono gli
effetti collaterali molto frequenti che possono essere tenuti sotto controllo oppure che possono
essere la spia di un problema prodromico molto grosso quale la tossicità epatica. Il rischio è
conosciuto ma vale ancora la pena assumerle.
Questi problemi che possono essere ininfluenti oppure sintomo di qualcosa di grave sono:
-le mialgie (dolori muscolari), sono sintomo di una rabdomiolisi (tossicità della muscolatura
scheletrica che può evolvere fatalmente, il muscolo viene distrutto). Si possono fare controlli
periodici su un enzima che sta nella cell muscolare: CPK (creatinfosfochinasi).
Le statine sono F che sono teratogeni, chi ha dislipidemie spesso però ha un età più elevata, non è
una possibilità frequente.
Tossicità (muscolare) da statine:
la cerivastatina era accompagnata da studi entusiasmanti rispetto alla sua capacità di abbassare il
colesterolo (molto potente), era una caratteristica farmacocinetica a renderla cosi potente e diversa
dalle altre, la sua biodisponibilità per via orale è quasi il 70%, rispetto al 10-30% delle altre.
La cerivastatina causa rabdomiolisi, ha causato 31 morti soprattutto se dato in associazione al
gemfibrozil: abbassa il colesterolo, in particolare i trigliceridi.
La rabdomiolisi è un eventualità rara ma possibile in qualsiasi statina, dipende dalla dose usata e
dalla concentrazione plasmatica del farmaco. Il meccanismo ha a che vedere con la sintesi di
inibizione della sintesi della via del mevalonato (non è un effetto legato alla struttura ma legato al
meccanismo).
I 31 casi, oltre che dall’assunzione di dosi elevati, sono stati dati dal fatto che la statina è
potenziata da interferenze farmacologiche sui processi di degradazione metabolica delle statine
(interazione di tipo farmacologico con i fibrati), altre morti per problemi farmacocinetici
(contemporanea assunzione di sostanze che inibivano la degradazione della cerivastatina, come la
contemporanea assunzione del succo di pompelmo che inibisce il 3 A4 a livello intestinale).
Ubiquinone: metabolita lungo la via del mevalonato ha ruolo nella rabdomiolisi. Siccome la sintesi
dell’ubiquinone (coenzima Q10, antiossidante) è legata a quella del mevalonato, può centrare con
la distruzione della muscolatura scheletrica da statine. Si interferisce con il metabolismo energetico
delle fibrocellule muscolari.
Meglio usare le statine che non subiscono metabolismo dal citocromo, così evito i fenomeni di
inibizione del CIT.