Ruolo dell’istamina nella allergia, come l’istamina controlla le reazioni allergiche?
Cos’è l’allergia? Reazione immunitaria complessa, è una risposta scatenata da un antigene che in genere è innocuo, ma alcuni soggetti sono geneticamente predisposti a riconoscere questo antigene (che quindi diventa allergene) e scatenare una risposta immunitaria.
La risposta immunitaria coinvolge i mastociti, affinché questi rilascino istamina deve esserci precedentemente stata un’esposizione allergene, questo in individui predisposti ha dato origine attraverso a linfociti B al rilascio di IgE.
Al secondo incontro con l’allergene, siccome i mastociti posseggono il R per le IgE, accade che l’allergene legato alle IgE si lega al recettore e si provochi la de granulazione del mastocita.
L’istamina è rilasciata per esocitosi dai granuli.
Essendo una risposta immunitaria c’è una fase acuta e una ritardata.
La fase acuta consiste nella de granulazione dei mastociti e nel loro contenuto
Nella fase ritardata bisogna attendere che i mediatori dell’istamina, citochine, chemochine, prostaglandine, trombossano facciano avvenire a cascata la risposta.
Il modo in cui l’allergia si manifesta dipende anche dalla via di ingresso dell’allergene.
L’allergene potrebbe essere ingerito, per esempio legato al cibo. Nella sottomucosa dell’apparato GI ci sono i mastociti pronti a rilasciare eventualmente il loro contenuto, ci sono vasi e c’è la muscolatura liscia dell’intestino. In questa sede può avvenire l’incontro con l’allergene, questo può far rilasciare istamina, a volte c’è anche la possibilità che dall’incontro a livello GI, l’allergene raggiunga l’esposizione sistemica mediante un vaso.
Dove viene rilasciato il contenuto dei granuli ci sono fenomeni come edema, dolore, contrazione della muscolatura, diarrea.
L’allergene potrebbe essere inalato: l’epitelio delle vie bronchiali. C’è rilascio del contenuto dei granuli con aumento della permeabilità vascolare, edema, produzione di muco, bronco costrizione per stimolazione diretta delle cell muscolari lisce (vie aeree superiori: rinite allergica – vie aeree basse: attacco asmatico)
L’allergene può attaccare la cute, il rilascio di istamina causa edema, stimolazione di fibre sensoriali dolorifiche, arrossamento, rash cutanei.
Il contatto dell’allergene può avvenire a livello venoso (può derivare anche dal caso dell’ingestione). Situazione temibile perché il rilascio massivo di istamina nell’intero organismo si può arrivare a casi di shock anafilattico.
L’istamina è il mediatore primario della risposta allergica, ma nei granuli ci sono anche enzimi (chimotriptasi-triptasi), chemochine (che richiamano cell dell’immunità), mediatori secondari (prostaglandine, leucotrieni, PAF, istamina, citochine).
Geni coinvolti nelle forme familiari di allergia sono alcune subunità del R per le IgE.
Queste reazioni sia locali che sistemiche possono dare disturbi fastidiosi, questi si possono ricondurre alle attività biologiche dell’istamina. Questa contribuisce alla fase precoce della risposta allergica, è alla base di lacrimazione, prurito, rinorrea, starnutazione, arrossamento, prurito, edema.
I sistemi R attraverso cui tutto ciò avviene sono da ricondurre al R H1, in realtà l’istamina ha 4 tipi di R.
L’istamina ha 4 tipi di R, quello a cui si riconduce l’allergia è H1 (espresso nel SNC e periferico, presente anche sui vasi). Il legame a questi fa extra vasazione e edemi. H1 ci sono anche sulla muscolatura liscia (bronco costrizione e diarrea).
H2 sono i R molto espressi nell’apparato GI, responsabili della secrezione acida, altri stanno nel SNC, e sulle cell del sistema immunitario
H3 è R nervoso.
H4 è espresso in alcune zone del cervello come ippocampo e in periferia.
R diversi hanno geni diversi e meccanismi di trasduzioni diversi, quindi azioni biologiche diverse.
Sono GPCR, il R più importante per la risposta allergica è H1 ed è legato alla Gq (Ca).
Iniezione sottocutanea di istamina: triplice risposta
eritema (rapido e circoscritto, vasodilatazione)
alone iperemico (lento e più esteso, stimolazione di riflessi assonici che aumentano la vasodilatazione)
pomfo (tardivo, aumento permeabilità capillare
La stimolazione dei R H1 è spesso associata anche a prurito e dolore.
Ci può essere anche senso di calore, aumento della frequenza cardiaca, spasmo, orticaria, diarrea, coliche renali.
Ci sono F usati per il controllo delle risposte allergiche, se l’obiettivo è l’allergia devo usare F che sono antagonisti per i R H1 (abbastanza selettivi).
I F anti H2 si usanoper il controllo della secrezione acida.
Gli antiistaminici hanno portato a tanti effetti collaterali, si è partiti da una prima generazione di F (anni 30).
Sono F numerosi, alcuni di natura triciclica (come fenotiazina, piperazina, prometazina) altri no.
Gli antistaminici di seconda generazione invece sono terfenadina, loratadina, desloratadina.
A seconda della zona in cui l’allergene agisce si usano formulazioni diverse per vie di somministrazione diverse (uso orale, topico…)
Cosa discrimina i F antistaminici di prima da quelli di seconda generazione?
Gli anti H1 in realtà sono agonisti inversi! Quindi esistono nella forma costitutivamente attiva, anche senza agonista endogeno, non sono antagonisti per il R H1.
Le proprietà farmacologiche sono ampie così come l’effetto biologico dell’istamina. Possono bronco dilatare, inibiscono la vasodilatazione, inibiscono l’edema, interferiscono con il prurito, possono inibire l’aumentata secrezione ghiandolare del distretto interessato dalla reazione allergica.
Hanno ampi usi terapeutici: dalla rinite allergica, all’eczema topico, alle orticarie, alle reazioni da puntura di insetti, e nell’anafilassi.
Ci sono anche effetti non recettoriali di questi F.
Da anni non si usano più quelli di prima generazione perché hanno numerosi effetti collaterali (rapporto rischio-beneficio era sfavorevole), nonostante i buoni effetti.
Alcune molecole erano molto attive dal bloccare i R ma davano effetti collaterali, quali riduzione della produttività del lavoro, rendimento scolastico, aumento incidenti sul lavoro.
Queste molecole hanno in comune la caratteristica di essere lipofile, essendo molto lipofile passano la BEE, quindi andavano ad interferire con la neurotrasmissione istaminergica.
Un effetto eclatante dell’interazione e blocco istaminergico è la sedazione. Si cercava si usare dosaggi bassi o usarli la sera prima di andare a dormire, ma non basta.
Altro problema che davano i F di prima generazione è che non erano neanche abbastanza selettivi sul sistema H1, ma bloccavano anche altri sistemi recettoriali (sia triciclici che non).
Sistemi interessati: blocco muscarinico (effetti anticolinergici: secchezza delle fauci, secchezza oculare, stipsi, ritenzione urinaria, difficoltà di digestione, disturbi visione perché blocco l’accomodazione, e poi siccome passa la BB da confusione, disturbi della memoria).
Per questo sono stati disegnati antistaminici di seconda generazione:
sono molecole meno lipofile in modo da non interferire con la funzione colinergica centrale e avere meno sedazione. Si è cercato di pulire la selettività, non toccano altri sistemi recettoriali. Sono molecole elevatamente potente (basse dosaggi) e a lunga durata d’azione.
Alcune molecole di seconda generazione sono state ritirate dal commercio: cardiotossicità manifestata con terfenadina e astemizolo. Le tossicità sono legate alla molecola, possono dare morte improvvisa da torsione di punta (aritmie improvvise), sono molecole pulite ma hanno gr chimiche che le rendono capaci di interagire con il canale hERG del K (regola le funzioni delle cell cardiache), interferendo con questo canale interferiscono con la ripolarizzazione (permettono la sommazione di effetti elettrici prima che sia finito un ciclo di polarizzazione). Tutte le molecole per questo vengono testate sul canale hERG da questo momento in poi.
Alcune di queste tossicità, compresa la terfenadina, è data dal fatto che è un pro farmaco, quindi deve essere convertito al composto attivo dal 3A4 (metabolismo presistemico). È il pro farmaco ad interagire con i canali hERG. La contemporanea assunzione della terfenadina con il più potente inibitore del 3 A4 (succo di pompelmo) ha causato morti improvvise per improvvise aritmie.