STRATEGIE PER IL TRATTAMENTO DELL’EPILESSIA
Modulazione canali ionici
Attenuazione trasmissione eccitatoria (glutammato)
Aumento della trasmissione inibitoria (GABA)
Barbiturici: Fenobafbital, prolunga il tempo di apertura del canale GABA a.
Esistono altre molecole meno tossiche, ha tanti effetti collaterali ed è un induttore enzimatico, effetti collaterali pesanti (come la sedazione).
Fenitoine (idantoina): f che blocca i canali al naV, lega la subunità alfa senza discriminare la tipologia, lega in particolare il canale nella forma inattivata. Blocca i canali al Na in modo frequenza dipendente. L’effetto collaterale è la sedazione perché blocco non selettivamente tutti i NaV. Dà anche una fibrosi delle gengive, detta iperplasia gengivale.
È anche lei un induttore enzimatico, può creare interazioni farmacologiche.
Iminostilbeni: carbamazepina ha azione simile alla fenitoina. La sedazione è l’effetto collaterale più importante ed è un potente induttore enzimatico.
Oxcarbazepina, analogo e metabolita della cafbamazeoina, condividono il meccanismo d azione, poco meno effetti collaterali
Benzodiazepine : sono modulatori allosterici del recettore GABA a
Acido valproico, molecola liposolubile, usata come veicolo per f liposolubili, quando è stata usata da sola si è scoperta l’attività anticonvulsivante. Vengono bloccati i canali T e quindi viene usato nelle assenze. Usato anche in altri tipi di epilessia, ha dimostrato efficacia anche in altre malattie. Usato in ambito psichiatrico, usato come stabilizzante del tono dell’umore e nel disturbo bipolare. Ha molti effetti collaterali, è epatotossico (vanno controllate transaminasi) e teratogeno (spina bifida).
Etosuccimide, f di prima scelta, per le crisi epilettiche generalizzate (assenze).Blocca i canali voltaggio dipendenti di tipo T..
Negli ultimi anni le molecole sono state disegnate razionalmente per capire su che target agire, tra le molecole studiate c'è il vagabatrin. Disegnato in base al presunto meccanismo d’azione, si voleva usare come target la GABA transaminasi, enzima di degradazione. Nell’uso allargato si è scoperto che la molecola ha effetti collaterali importanti quali il restringimento del campo visivo. Come farmaco è stato abbandonato.
Tiagabina: bloccante della ricaptazione del GABA sia a livello gliale che neuronale. La molecola è selettiva per il trasportatore, il blocco è di tipo irreversibile; per avere trasportatore di nuovo funzionante deve essere risentetizzato dopo l'interruzione del f. Effetti collaterali come vertigini.
Lamotrigina, bloccante misto, Ca e Na. Blocca anche rilascio glutammato.
Topiramato, bloccante misto, il f è relativamente ben tollerato. Molto più efficace in altre condizioni, come nell’emicrania a scopo profilattico (riduce gli attacchi di emicrania).
Gabapentin e pregabailn, hanno struttura analoga al GABA ma non centrano con la trasmissione gabaergica. Si usano soprattutto in epilessie focali, si legano alla subunità alfa 2 delta. Non sono induttori enzimatici, usati come f nelle persone anziane che seguono una multi terapia.
Hanno effetti collaterali importanti come aumento del peso corporeo e comparsa edemi periferici, sedazione, vertigini.
Levetiracetam ha meccanismo diverso, il target è la proteina delle vescicole, efficace nelle crisi parziali , f ben tollerato.
Gli antiepilettici spesso sono f add on, cioè usati in associazione con altri f.
Problema: donna giovane epilettica che e vuole affrontare una gravidanza. Gli anti epilettici sono farmaci ad azione teratogena.. Il medico decide se sospendere la somministrazione; gli Alfa 2 delta ligandi hanno numerosi vantaggi perché oltre a non essere induttori enzimatici non sono teratogeni.
Se l’anti epilettico è un induttore enzimatico potrebbe anche incidere sull’efficacia degli anticoncezionali.
Sono f usati anche in altre patologie, es per il dolore cronico neuropatico si usano gli alfa2delta ligandi; il pregabalin si usa anche come ansiolitico.
Valproato usato per disturbo bipolare, anche lamotrigina e vigabatrina.
Chi Soffre di emicrania grave può usare questi f a scopo profilattico, tra questi ci sono il valproato e il topiramato.
Alterazione dell’eccitabilità neuronale possono essere importanti anche in altre patologie.
Nello stato di male epilettico si usano le benzodiazepine, l’unico modo di interrompere la crisi è darle per via endovenosa ( diazepam) perché potenziano la trasmissione gabaergica.
Si stanno ancora cercando f di nuova generazione che non presentino gli effetti collaterali di quelli attualmente in uso. Si cercano farmaci che non siamo teratogeni, induttori induttori enzimatici e che non diano sedazione.