SECONDI MESSAGGERI.
I secondi messaggeri sono una classe eterogenea di molecole intracellulari che:
• viene sintetizzata o rilasciata in seguito ad un'interazione ligando-recettore
• determina l'amplificazione del segnale intracellulare agendo come interruttore per proteine effettrici (enzimi, canali ionici, fattori di trascrizione)
• le concentrazioni di secondo messaggero vengono riportate a valori basali al terminare della stimolazione recettoriale (idrolisi dell'IP3 ad inositolo libero, azione della fosfodiesterasi sul cAMP)
Il sodio non fa da secondo messaggero, il calcio invece sì. I secondi messaggeri a loro volta hanno delle proteine target su cui agire.
I secondi messaggeri contribuiscono all'amplificazione del segnale:
• l'AMPc regola canali ionici, fattori di trascrizione e protein chinasi
• Ca: regola canali ionici, trasportatori, pompe, fattori di trascrizione, chinasi, fosfatasi, proteasi
• cGMP: regola i canali ionici (retina, epitelio olfattivo)
• IP3: canali ioni, protein chinasi
• DAG: protein chinasi Una caratteristica dei secondi messaggeri è la latenza del segnale, ritardano la segnalazione rispetto a recettori canali.
Tipicità dei GPCR.
I recettori associati alle proteine G hanno un segnale più lento ma più duraturo. In ogni step della cascata di eventi il segnale si autoamplifica
Recettore → proteine G → effettore → secondo messaggero
Si viene così a formare una cascata di eventi, ciò fa in modo che la segnalazione sia duratura nel tempo.
Ruolo del complesso beta-gamma.
Rimane ancorato alla membrana a molecole di glicosil-fosfatidilinositolo tramite la subunità gamma. Tra i possibili effetti primari del complesso Gbeta-gamma abbiamo:
• i canali del potassio cardiaci e neuronali (iperpolarizzanti)
• i canali voltaggio dipendenti del calcio di tipo P/Q (cerebellari)
• i canali voltaggio dipendenti del calcio di tipo N-type (neuronali)
• alcune isoforme di adenilato ciclasi
• alcune isoforme di PLC-PIbeta
• alcune isoforme di PI3K
• la chinasi del GPCR responsabile della desensitizzazione
Desensitizzazione dei recettori Rodospin-like:
• il complesso Gbeta-gamma attiva la GRK (chinasi del recettore)
• la GRK fosforila il recettore nei suoi domini intracellulari (C-terminale)
• la beta-arrestina è una proteina adattatrice che si pone a ponte tra la coda C-terminale della proteina e il citoscheletro, riconosce il recettore fosforilato legandosi ad esso
Proteine del citoscheletro tirano il complesso arrestina/recettore per internalizzarlo, questo tipo di desensitizzazione è detta omologa.
Esiste anche una forma di desensitizzazione eterologa: PKA.
Diverse GPCRs possono accoppiarsi a più di un sottotipo di proteine G attivando più vie di trasduzione del segnale. Una stessa cellula stimolata può in momenti diversi rispondere in modo diverso, perché quello che si è modificato nel tempo è l'espressione delle proteine G, le quali attiveranno o inibiranno diversi complessi a valle. I recettori accoppiati a proteine G sono una stazione importante di integrazione del segnale, perché oltre a veicolare le risposte all'interno della cellula, sono anche sensibili a eventi che influenzano altri recettori: canali, fattori di crescita ecc, questo intreccio di eventi tra recettori è definito cross-talk ed è essenziale nella vita della cellula.