FARMACI SUCCESSIVI ALLA CLOZAPINA
alcuni hanno copiato la sua struttura chimica: clozapine di seconda generazione:
Olanzapina
Quetiapina
Resperidone
Hanno copiato l’idea che è importante avere il blocco serotoninergico maggiore rispetto a quello dopaminergico: antagonisti preferenziali dei recettori 5HT2(A) rispetto al D2.
Perché gli AS atipici hanno spettro di efficacia più ampio (sintomi positivi e negativi) e sono meno portatori di effetti collaterali (effetti extrapiramidali e iperprolattinemia)?
Nella via nigrostriatale rilasciano terminali dopamiergici ma non solo, ci sono anche i serotoninenrgici.
Il terminale dei neuroni della sostanza nera nello striato possiedono etero recettori presinaptici 5HT2A, quando questi sono attivati il neurone presinaptico rilascia un po' meno dopamina, il recettore per la serotonina controlla quanta dopamina viene rilasciata nello striato.
Quando si somministra un antipsicotico che blocca recettori per dopamina ma soprattutto per serotonina (SDA)questo agisce in molti circuiti tra cui quello nigrostriatale; blocca recettori D2 (come farebbe aloperidolo, solo che questo da disturbi pesanti motori), gli SDA invece contemporaneamente a D2 bloccano l’eterorecettore presinaptico 5HT2A, questo quando viene normalmente attivato dalla serotonina ha un effetto di feedback negativo sul rilascio di dopamina. SDA essendo un antagonista fa la cosa opposta, cioè promuove il rilascio di dopamina.
Effetto complessivo: blocco molto meno la trasmissione dopaminergica, perché bloccando gli etero recettori rilascio più dopamina che quindi competerà con l’antagonista per i D2.
La cellulal lattotropa oltre a recettori D2 ha recettori per serotonina (5HT2A), quando do aloperidolo vedo prevalere l’iperprolattinemia perché blocco il freno inibitorio.
Con SDA ho blocco sia di D2 che di 5HT2A, questo recettore in condizioni normali lega la serotonina e inibisce il rilascio di prolattina, quindi con SDA bilancio l’attivazione del rilascio dato dal blocco di D2 con un’inibizione del rilascio di prolattina dato dal blocco di 5HT2.
Nella via mesocorticale c’è un difetto di funzionamento del sistema dopaminergico. Nella schizofrenia c’è la coesistenza sia di un iper funzionamento dopaminergico che un ipofunzionamento dopaminergico.
I sintomi negativi sono dovuti all’ipofunzionamento dopaminergico nella via mesocorticale.
Dando il AS classico che blocca indistintamente anche questa via non risolvo la situazione, anzi abbasso ulteriormente i livelli di dopamina.
SDA invece correggono l’ipofunzionamento della via mesocorticale, avere anche un funzionamento serotoninergico aiuta questa via perché anche nella via mesocorticale ci sono gli etero recettori presinaptici 5HT2A, dando SDA che è un antagonista facilito il rilascio di dopamina