TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
L’assone del neurone che sta nella sostanza nera rilascia dopamina a neuroni che stanno nello striato. Sono sinapsi simile a quelle delle catecolamine, come adrenalina.
La dopamina è prodotta a partire dalla tirosina.
Esiste un trasportatore per ricaptarla (12 domini transmembrana), la cocaina blocca questo trasportatore, le anfetamine oltre a depletare il contenuto delle vescicole delle catecolamine, bloccano questo trasportatore.
Ciò che sfugge deve essere degradato nel citosol, con le MAO, soprattutto di tipo 2, enzima mitocondriale.
Poi ci sono recettori per la dopamina; sono GPCR e ne esistono 5 sottotipi :D1,2,3,4,5 raggruppabili in due classi:
D1 like (ne fanno parte 1 e 5) accoppiati positivamente all’ adenilato ciclasi
D2 like, accoppiati negativamente.
I D2 like sono abbondanti nel cervello e svolgono funzioni diverse a seconda della regione in cui sono. I D1 like invece si trovano soprattutto nello striato e nella corteccia, i D5 nell’ippocampo e ipotalamo.
Il Recettore coinvolto nel Parkinson è D2, i f sono agonisti per questo recettore (vado a sopperire alla mancanza di dopamina).
Oltre alla via nigro- striatale esistono altre vie dopaminergiche, nel cervello. Sono tre:
Nigro-striatale (parte dalla nera e proietta Nello striato dove rilascia dopamina),
mesolimbocorticale (limbica e corticale, partono entrambe dal mesencefalo)
Dando f per sopperire al mal funzionamento della via nigro-striatale agisco anche sulle altre due vie.
La via nigro- struatale partecipa ai circuiti extrapiramidale. Governa funzioni motorie, tono muscolare e postura.
La mesolimbocorticale fa tante cose, dal mesencefalo arriva ad aree limbiche come ippocampo e poi anche alla corteccia (funzioni cognitive). Governa funzioni psicomotorie, l’ideazione, l’apprendimento, veglia, comportamento emotivo, capacità di rispondere allo stress, fa parte anche delle vie della gratificazione (cibo, comportamento sessuale).
Questi circuiti infatti sono alterati anche nelle tossico dipendenze, proprio perché le sostanze d’ abuso alterano livelli di dopamina nel circuito della gratificazione.
Nella malattia di parkinson si degenera la via nigro-striatale, quella deputata al movimento.
C'è una quarta via dopaminergica, via che ha a che fare con le funzioni endocrine, è la tubero-infundibolare. Il neurone dopaminergico ha un assone corto che rilascia dopamina e la rilascia in maniera un po diversa dal solito, viene rilasciata non in corrispondenza di una sinapsi con un altro neurone ma con una ghiandola, l’ipofisi (sta alla base del cervello).
L’ipofisi è in parte una ghiandola, dentro ci sono cellule che producono una serie di ormoni, la dopamina lavora su una di queste cellule, la lattotropa, perché rilascia l’ormone prolattina. La prolattina induce il latte alla ghiandola mammaria dopo il parto, ma in generale in entrambi i sessi è importante per la fertilità. Questa cellula ha il sottotipo recettoriale D2 (accoppiato negativamente all ‘denilato ciclasi) e quando la dopamina lega il recettore si ha un inibizione del rilascio di prolattina.
Ci sono F che interagiscono con la dopamina sulla cellula lattotropa, sono antagonisti del D2, quindi inducono il rilascio di prolattina. F di questo tipo hanno come effetto collaterale l’infertilità. F antagonisti di D2 sono usati nella cura delle malattie psicotiche.
Nel Parkinson nello striato c’è una perdita consistente di dopamina (scoperta di Clarsson). Si scoprì poi che c'è una fase silente della malattia, a meno che non sia genetica . C'è una fase preclinica asintomatica, poi cominciano a comparire i sintomi di tipo motorio e ci si accorge della malattia, caratterizzata dalla triade +1.
Diagnosi tardiva rispetto a quello che accade nel cervello e prelude la perdita della dopamina nello striato, si deve aver perso almeno il 60% di dopamina nello striato prima che inizi a manifestare i sintomi, prima il circuito si adatta. Anche con la vecchiaia in generale si perdono un po' di neuroni dopaminergici della sostanza nera, circa 0.8% di neuroni all’anno, ma non è una decaduta così repentina come nella malattia.
Esiste Parkinson sporadico e genetico.
Esiste una condizione che è simile al parkinson in patologia, gli eventi sono simili: parkinsonismo. Sintomi simili ma qui ci sono cause rintracciabili, non come nel Parkinson. Anche in questa malattia ho bradicinesia, rigidità muscolare e tremore.
Il Parkinsonismo può essere su base iatrogena (causato da F), per es per F antagonisti dopaminergici usati in schizofrenia (già citati), oppure su base post encefalitica (encefalite è malattia su base infettiva del sistema nervoso che colpisce l’encefalo).
1982 in California arriva in un pronto soccorso un signore di 40 anni ma sembra ne abbia 70, è un tossicodipendente che a prima vista sembra avere il Parkinson, anche se non ha la malattia. Succede lo stesso ad altre persone della stessa contea, la cosa comune a tutte è che erano tutti tossicodipendenti. Si pensa che la causa sia la droga assunta da queste persone, si trova che la sostanza è un contaminante nelle meperidina (sostanza d’ abuso), il contaminante è MPTP, tossina che dopo poco tempo si scopre avere una relazione con il Parkinson.
La Metilfenitetraidropiridina viene convertita nell’uomo in un metabolita, MPP+. Questo viene captato ed entra nel terminale dopaminergico e fa danno come neurotossina, tossico per le cellule dopaminergiche. Questo caso porta all’idea che nel Parkinson ci sia qualcosa di simile.
MPTP viene usato così a scopo di ricerca sul ratto, ma non succede niente, perché il ratto non lo converte a MPP+. Sulla scimmia invece sviluppa la malattia.
In laboratorio oggi si mima il Parkinson, basta dare direttamente al topo il metabolita MPP +.
Ci sono altre tossine che fanno degenerare i neuroni dopaminergici, come paraquat.
Esistono diversi parkinsonismi:
-tossici (MPTP)
-infettivi
-causa genetica, esistono 16 diversi geni che mutano altrettante proteine, queste non proteggono più la cellula dopaminergica dalla morte. Mutate favoriscono un mal funzionamento a livello mitocondriale della cellula.
Nonostante tutte queste informazioni genetiche non si è migliorata la terapia. Si cerca di fare una terapia sintomatica, non è possibile fermare la degenerazione dei neuroni, ma si può far funzionare meglio il circuito motorio. Si usano f che aumentano la funzione dopaminergica, cercando di far funzionare meglio le sinapsi dopaminergiche.