FARMACI ANTICOAGULANTI
• Eparine non frazionate a basso peso molecolare
• Anticoagulanti orali
IL WARFARIN
La sua storia risale
agli anni '20-30 al
tempo del grande
depressione. Si era
trovato a quel tempo
un escamotage per
avere foraggio anche
durante l'inverno, si
utilizzava l'erba più
economica chiamata
sweet clover. In più
inverni si manifestò
una epidemia che
colpiva soprattutto
bovini che morivano
per emorragie interne.
Ovviamente diventò
prioritario scoprire le
cause della morte
degli animali. Karl
Link inizia ad
investigare e nel giro
di poco tempo si
scoprì che a morire
erano gli animali che
si cibavano del
trifoglio e soprattutto
del trifoglio
fermentato. Si
scoprono le sostanze
responsabili
dell'effetto tossico:
coumarin e warfarin.
Si scopre che queste sostanze sono potenti emorragici ma non il meccanismo d'azione. Queste molecole sono talmente potenti da causare la morte. Per molto tempo il Warfarin viene usano non come farmaco ma come topicida. Si usa come topicida sfruttando le sue proprietà pro emorragiche.
Dopo un caso di tentato suicidio per assunzione di warfarin si scopre l'antidoto. Uno degli antidoti è
la vitamina K. Alla fine il warfarin è diventato un farmaco anticoagulante.
Il target d'azione di queste molecole ha a che fare con la cascata della coagulazione.
Fattori della coagulazione sintetizzati a livello epatico come il fattore II, VII, IX e X condividono un
cofattore nella via bio sintetica. Sono fattori della coagulazione vitamina K dipendenti. Non
possono essere sintetizzati in assenza di vitamina K.
Questi fattori per essere attivi devono subire una gamma carbossilazione su un residuo di acido
glutammico. Da un precursore della protrombina si forma protrombina grazie all'azione di questa
carbossilasi che usa come cofattore la vitamina K, la vitamina viene ossidata nella reazione è
viene poi ridotta dell'enzima ???
Il warfarin è un antagonista funzionale della vitamina K, blocca la riduzione della vitamina K da
epossido a vitamina K ridotta perché il warfarin è strutturalmente simile alla forma della vitamina K
normale. Il warfarin è capace di bloccare la sintesi dei fattori della coagulazione che dipendono
dalla presenza della vitamina K.
Le Eparine si somministrano per via parenterale, l'effetto è immediato e vanno a bloccare la
trombina 3. Basta una somministrazione/die.
L'effetto del warfarin invece non è immediato. È necessario che il warfarin inibisca tutta la vitamina
K e servono alcuni giorni (3/4 giorni). Il warfarin ha un effetto prolungato nel tempo. Ci sono delle
dosi da rispettare assolutamente per non cadere nei fenomeni opposti, ovvero emorragie interno.
Chi assume il farmaco deve fare periodicamente dei controlli per vede che il farmaco in circolo non
superi la dose tossica. Ci sono degli indici che si vanno a a valutare come l'INR - international
normalized ratio- una misura standardizzata del tempo di protrombina. Il valore deve essere
compreso tra 2 e 4. Molte molecole interferiscono con il farmaco perché esso è fortemente legato
alle proteine plasmatiche, possiamo avere diversità nella quantità di farmaco presente a livello
plasmatico. Il metabolismo dipende dai citocromi P450, a seconda dei polimorfismi del CYP2C9
potremo avere diversi tipi di metabolizzatori. Nei pazienti con variazioni alleliche di questo
citocromo, la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta
il rischio di emorragie. La finestra terapeutica del farmaco è molto piccola.
Utilizzo:
• Anticoagulante orale
• Profilassi trombosi venose profonde
• Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica
• Profilassi trombosi
Effetti collaterali:
- rischio di emorragie
- L'antidoto è l'assunzione di vitamina K, ma poiché sono necessarie 24h per la sintesi dei fattori
della coagulazione vitamina K dipendenti, si utilizzano anche le trasfusioni.
- Ha un ampio volume di distribuzione e non può essere somministrato nel primo trimestre della
gravidanza. Passa la barriera placentare e ha effetto teratogeno.
Effetti collaterali:
- emorragie
- Stati morbosi ( carenza da vitamina K e epatopatie)
- Teratogeno
- Interazione con altri farmaci
Bisogna tenere sotto controllo la dieta. Chi assume il warfarin deve stare attento a non assumere
con la dieta troppa vitamina K sennò l'effetto viene annullato.
Bisogna evitare i vegetali a foglia larga e in generale quelli a foglia verde.
Anticoagulante ideale:
- somministrazione per via orale, preferibilmente una volta al giorno;
- Rapido inizio è termine dell'effetto
- Farmacocinetica e farmacodinamica prevedibili
- Bassa interazione con cibo e farmaci
- Dose fissa
- Ampia finestra terapeutica
- Facile utilizzo senza necessità di monitoraggio.