FARMACI TROMBOLITICI
Hanno come obiettivo quello di degradare il trombo.
Streptochinasi : di derivazione batterica, si complessa col plasminogeno e il complesso formatosi e
in grado di lidere il
Urochinasi: attiva il plasminogeno e si degrada la fibrina
Questi farmaci sono stati sostituiti da molecole in grado di mimare l'azione del plasminogeno che è
una serina proteasi prodotta dal fegato.
T-PA
Non distingue il plasminogeno libero da quello legato, a differenza di quanto fanno urochinasi e
streptochinasi. Attiva il plasminogeno anche in presenza di fibrina, è una molecola endogena e
attraverso la tecnologia del DNA ricombinante è stato più semplice produrre questa proteina
umana ricombinante.
Il problema più serio è quello di produr questa proteina come farmaco.
rT-PA (alteplase)
TNK-TPA (reteplase)
T-PA
È una proteina di 527 aa, presenta 17 ponti disolfuro e ha tre catene oligosaccaridiche che sono
punti di glicosidazione. La glicosidazione delle proteine serve per il folding proteico e per la
protezione dalla degradazione. Con la glicosidazione viene aumentato il peso molecolare e questo
va ad influire sulla clearance renale, la clearance renale di una proteina non glicosidata è maggiore
rispetto a quella di una proteina glicosidata.
Applicazioni cliniche: somministrata per via ev per il trattamento dell'infarto miocardico acuto e
dell'ictus su base ischemica.
Dare un trombolitico in un ictus emorragico causa la morte del paziente, in questo caso abbiamo
un ictus causato dalla rottura di un aneurisma e non da un trombo.
La difficoltà è quella di veicolare il farmaco e di farlo arrivare in situ. È necessario un catetere per
somministrare il farmaco dove è localizzato il trombo oltre che strumenti diagnostici per localizzare
il trombo. A livello centrale si può usare un tracciante per localizzare un trombo mentre
perifericamente si possono usare degli eco doppler.
I farmaci biotecnologici non rappresentano solo le proteine terapeutiche ma anche gli anticorpi
monoclonali.
Interferone Alfa: per l'epatite C
Proteine terapeutiche per terapia sostitutiva
• Insulina
• Ormone della crescita GH: utilizzato quando c'è un deficit di produzione a causa genetica. Si usa
nel nanismo per ridurre gli effetti, sindrome di turner.
• Fattore VIII - emofilia A
• Antitrombina III - ATIII deficiency, queste persone sono geneticamente predisposte alla trombosi
• Proteina C
Posso mancare anche enzimi. Nelle malattie caratterizzate dalla deficienza di enzimi c'è accumulo
di materiale tossico e di scarto con morte dopo pochi anni dalla nascita. La presenza di questi
farmaci sostituivi è stata fondamentale.
Era pre- biotecnologica
Ottenute per via estrattiva o da animale o da cadavere.
• Estrazione difficoltosa e costosa
• Disponibilità limitata
• Problema delle patologie contratte nel caso di provenienze umana sia da contaminanti
Nel caso del nanismo è necessario intervenire in tempo con la terapia a base di GH, migliori sono i
risultati e minori gli effetti collaterali. Il GH non umano non è funzionale.
La struttura tridimensionale del t-PA è tale da permetterne l'attività.
La proteina che si usa in emergenza è una modificazione del t-PA endogeno. Ci sono vari domani:
• Dominio proteasico: catalizza la proteolisi
• Dominio detto grow factor
• Dominio Kringle 1: lega la fibrina e potenzia l'attività catalitica
• Dominio Kringle 2: riconosciuto da recettori sugli epatociti che ne assicurano la degradazione
• EGF like: lega i recettori epatici
• Dominio finger: lega la fibrina
L'emivita del t-PA è di 2/3 minuti. La sua attività biologica deve essere limitata all'emergenza.
Questo tempo potrebbe non essere sufficiente alla degradazione del trombo, potrebbe non
assicurare l'effetto terapeutico salva vita.
Il t-PA è stato modificato per ottenere una emivita maggiore. In un primo momento lo sforzo della
ricerca è stato quello di riuscire a produrre proteine identiche a quelle endogene. Dopodiché si è
realizzato che esistono molti problemi. Si sono quindi create proteine ricombinanti con
modificazioni strutturali (sostituzione amminoacidica, prenilazione, chimere).
Il t-PA ricombinante prodotto per primo è stato l'alteplase. È una forma delega senza il K1,2 è il
dominio EGF like. La proteina è più piccola ma abbastanza grande da non essere filtrata, sono
stati eliminati i domini responsabili della degradazione epatica.
La forma ricombinante in commercio è il reteplase con emivita di 30-40 minuti.
La terza generazione di t-PA vede farmaci quali il TNK tPA. Sono state introdotte delle mutazioni
amminoacidiche, si sono modificati i siti di glicosidazione in Kringle 1. Le glicosidazioni avvengono
in posti diversi.
La proteina è di uguale lunghezza ma con 6 punti di mutagenesi. È mutata e con un pathway
diverso di glicosidazione. L emivita è migliorata. I miglioramenti nel sito catalitico hanno aumentato
l'affinità per la fibrina e la molecola è diventata più resistente all'azione di PAI-1, un enzima
circolante che degrada la proteina.
Questi farmaci richiedono una somministrazione sistemica.
Problematiche connesse
• Alto rischio emorragico
• Età del trombo da lisare: trombi più vecchi sono più difficili da degradare
• Durata del trattamento
• Numero di somministrazioni