CLASSIFICAZIONE DEI F ANTIDEPRESSIVI
A) bloccanti del reuptake delle monoamine (soprattutto noradrenalina e serotonina)
-selettivi
-non selettivi
B) inibitori delle MAO
-non selettivi verso MAO A o MAO B e irreversibili
-reversibili, selettivi per MAO A
C) antidepressivi “atipici”
Antagonisti presinaptici + debole blocco ricaptazione
C'era un aspetto degli effetti causati dai F antidepressivi che non si riusciva a spiegare dal punto di vista scientifico. C’è l’idea che la depressione abbia a che fare con un difetto delle monoamine: teoria monoaminergica della depressione. Il problema è che la manifestazione degli effetti si ha dopo diverse settimane (4-8 settimane). “L’ oscurità” è il ritardo tra quello che i F fanno a livello delle sinapsi, potenziandole e la comparsa dei benefici.
Ex vivo sugli animali vedo subito l’aumento della concentrazione extracellulare delle monoamine, gli effetti sulle sinapsi (effetti acuti) sono immediati, gli effetti terapeutici impiegano settimane.
Altro problema è che invece c’è una veloce insorgenza degli effetti collaterali, il paziente è scoraggiato, è il periodo in cui si pensa più facilmente al suicidio.
Come mai c’è questa finestra temporale?
Nella depressione c’è una diminuzione della quantità di neurotrasmettitore rilasciato e il deficit di funzionamento della trasmissione monoaminergica si cronicizza. Il sistema compensa la carenza di neurotrasmettitore aumentando a livello post sinaptico la densità recettoriale (Up-regulation). Quando do F non basta vedere acutamente un aumento della concentrazione extracellulare delle monoamine perché il sistema è alterato in molte componenti, anche a livello post sinaptico nella densità recettoriale.
Quando somministro i F antidepressivi in poche ore riporto rapidamente i livelli di neurotrasmettitore alle condizioni fisiologiche, ma questo non basta per ottenere gli effetti terapeutici, perché essi si manifestano c’è bisogno di riportare alla norma la densità recettoriale, questo consta decisamente più tempo e energia.
Non solo la quantità di recettore spiega il ritardo, ma tutto il sistema a valle del recettore post sinaptico deve tornare alla normalità (segnali intracellulare, trascrizione, ecc..)
La depressione non coinvolge solo circuiti neuronali. Ci sono anche alterazioni di tipo endocrino; la più interessante è quella che riguarda l’ormone dello stress: il cortisolo (ormone steroideo rilasciato dalla corticale del surrene), questo è rilasciato e modifica la risposta allo stress (oltre alla risposta simpatica ho questa risposta endocrina che facilità il trattenimento dell’energia).
Il cortisolo segue un ritmo circadiano. La sua liberazione non è sempre uguale durante la giornata, il picco di cortisolemia è alle 6 di mattina.
Molti depressi hanno anche un’alterazione dei livelli del cortisolo, la cortisolemia è più alta e perdono il ritmo circadiano (i livelli sono piu simili nell’arco della giornata).
Cosa c’entra il cortisolo? Ha effetti importanti sui neuroni, la quantità di glucocorticoidi nel cervello deve essere ben regolata, nell’ippocampo ci sono neuroni importanti per memoria, apprendimento, capacita di rispondere allo stress, tono dell’umore.
Se eccedo nella quantità di cortisolo i neuroni diventano meno trofici, hanno cambiamento morfologici e hanno meno ramificazioni. Se deprivo (BNF: BrainDirivedNeurotrofic Factor)
Il trofismo dei neuroni è causato dalla convergenza di più fattori: deprivazione fattori di crescita, stress, aumento cortisolo.
Ci sono modelli genetici animali che mostrano anche che i dendriti di questi neuroni hanno meno spine dendritiche (specializzazione del dendrita, protuberanza in cui arriva il terminale di un altro neurone, in pratica è la membrana post sinaptica che riceve info da un altro neurone).
Se tratto l’animale con F antidepressivi si riesce a ripristinare il trofismo e il numero di spine dendritiche, quindi queste alterazioni sono reversibili. Queste alterazioni sono correlate alla carenza del fattore BDNF.
Nella depressione è importante che si ritorni ad un normale trofismo in regioni che hanno a che fare con la capacità di rispondere allo stress, imparare, avere tono dell’umore normale.
Le situazioni di stess per alcune persone significano aumenti eccessivi di cortisolo, carenza di BDNF e quindi ottengo neuroni atrofici.
Gli antidepressivi aumentano la presenza di noradrenalina e serotonina, portano i R postsinaptici a livelli normali, tirano su i livelli di BDNF, abbassano il livello di cortisolo.
Così si passa dall’ipotesi monoaminergica, all’ipotesi della ipersensibilità recettoriale, all’ipotesi neurotrofica.
Ultimamente si è aggiunta l’ipotesi neurogenica della depressione.
Questa ipotesi afferma che è vero che i neuroni sono alterati, ma attenzione c’è da prendere in considerazione anche il fatto che nei depressi viene a meno la neuro genesi adulta.
Il bisogno di un'altra ipotesi è nata perché si è scoperto che negli individui molto depressi ci sono alterazioni strutturali importanti del cervello. Nella malattia il volume di certe aree cerebrali si riduce (es ippocampo).
In alcuni depressi, dopo la terapia, se misuro il volume dell’ippocampo, lo trovo aumentato (diminuzione che non è irreversibile). Tanto più è grave la malattia tanto più ho riduzione del volume dell’ippocampo.
Si è preso in considerazione che ci fossero altri meccanismi: si parte dal dogma neuronale di Cajal, ovvero che non ci sia la possibilità di creare nuovi neuroni dopo la nascita, questo dogma in realtà è sbagliato.
Nel ventricolo laterale si formano nuovi neuroni! Queste cellu se subiscono differenziamento poi finiscono nel bulbo olfattorio.
La seconda regione che crea nuovi neuroni è l’ippocampo, in particolare in una piccola regione chiamata giro dentato.
In condizioni fisiologiche c’è un microambiente (la nicchia) che manda segnali… cell multi potente …astrociti, oligodendrociti e neuroni .
Questa cellula staminale ha due caratteristiche: si divide in modo asimmetrico, una cell staminale adulta e un progenitore per oligodendrociti, astrociti e neuroni.
Il progenitore committed può indirizzarsi verso una di queste tre vie, per esempio formare il neuroblasto (neurone immaturo) e poi formare il neurone.
Nell’ippocampo le cellule staminali fanno si che si possano continuamente creare cellule dello strato dei granuli, si formano costantemente nuovi neuroni (non tutte le cell staminali pero differenziano), questi sono un piccolo numero, non continuamente si aggiungono cell a quest’area, c’è anche una regolazione. Le cellule che si formano sono diverse da quelle presenti (che sono frutto dello sviluppo, già presenti nel feto), queste nuove cell sono distinguibili dagli altri neuroni perché hanno soglia di eccitazione più bassa (si eccitano più facilmente). Questo circuito continuamente cambia, continuano ad aggiungersi neuroni diversi per eccitabilità.
Per passare dalla cellula staminale adulta alla cellula neuronale differenziata ci voglio 4 settimane.
La finestra temporale per creare nuovi neuroni assomiglia alla finestra temporale per manifestare gli effetti terapeutici dei F antidepressivi.
La plasticità neuronale è data da:
-possibilità di creare nuovi neuroni
-possibilità di aumentare la complessità dendritica e fare nuovi sinapsi
-aumentare le spine dendritiche
La neuro genesi non avviene solo nei mammiferi, in una regione del cervello degli uccelli c’è un area simile a quella dell’uomo, ad ogni stagione il circuito cambia perché si rinnovano i neuroni che giungono al circuito, questo è il motivo per cui il canto dell’uccello è diverso ogni anno.
Il numero di nuovi neuroni è continuamente modificato nel suo bilanciamento. L’esercizio fisico volontario, l’arricchimento ambientale aumentano in senso positivo il numero di nuovi neuroni. Il numero invece diminuisce con l’invecchiamento, con l’isolamento sociale, lo stress cronico.
Da studi di archeobiologia si è scoperto che si aggiungono nell’ippocampo ogni anno 700 neuroni, ogni anno quindi il 2% circa dei neuroni vengono sostituito.
La malattia depressiva è caratterizzata da una riduzione della neuro genesi adulta.
Depressione:
-ipotesi monoamidergica
-ipotesi neurotrofica
-ipotesi neurogenica
Sono tutte ipotesi integrate, una non esclude l’altra.
I F antidepressivi correggono non solo le riduzione nelle arborizzazioni e nelle spine dendritiche ma anche i deficit nella neuro genesi.
È stato dimostrato che se prendo il cervello di pazienti depressi si alza il numero di progenitori se hanno fatto terapia farmacologica.
La neuro genesi non è ridotta solo nella depressione ma anche in malattie neurodegenerative: schizofrenia, Parkinson, Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica, huntington.
Questo meccanismo di autoriparazione del cervello si pensa possa essere sfruttato farmacologicamente.
In alcuni trials ci cerca di manipolare cellule staminali con l’idea di riparare il cervello o altri organi.
Modulazione farmacologica della neuro genesi endogena:
Un approccio è prendere le cellule staminali e iniettare nel paziente, il problema è quasi nessuna diventa un neurone.
Oppure attraverso un F posso potenziare il meccanismo endogeno di autorigenerazione, senza inserire altre cell staminali.
Tutti i F sono testati su queste cell e dimostrano potenziarne l’attività.