SVILUPPO DEGLI ANTIPSICOTICI
Il capostipite degli anti psicotici è la clorpromazina, assomiglia alla prometazina (antiistaminico), risale agli anni ’50. Per questi F classici si usava anche la terminologia di neurolettico, oggi non più usato.
Questa molecola per la prima volta è stata testata in un ospedale, si descrive cosa accade al paziente malato che assume il F, prima ha allucinazioni, deliri, comportamenti strani e aggressivi, dopo il F ha un’ibernazione artificiale, è molto tranquillo, sedato, assente a ciò che lo circonda. È la prima volta che una molecola somministrata produce un effetto così eclatante.
Caratteristiche della clorpromazina
Attività antipsicotica
Elevata sedazione
Ipotensione
Effetti collaterali neurologici (extrapiramidali)
È anche il capostipite di altre molecole appartenenti alla classe delle fenotiazine.
Dopo l’osservazione in clinica per radiomarcazione si vede che ha una miriade di interazioni:
con recettori dopaminergici (D2 e D1)
con recettori adrenergici (alfa 1)
con recettori per acetilcolina (muscarinici M1)
con recettori per serotonina (5HT2)
Questo ampio spettro d’azione viene subito riconosciuto, inizialmente infatti era chiamata largactil. Soprattutto attira l’attenzione l’accoppiamento ai recettori dopaminergici.
Si è capito poi che il F si comporta da antagonista, inibisce l’attacco dell’agonista endogeno.
Successiva molecola, che in parte soppianta la prima: aloperidolo (butirrofenone)
È un potente antipsicotico, si fa una comparazione nell’interazione recettoriale tra le due molecole, si fa un “rank quoter potency”.
Aloperidolo: D2>D1>alfa1>5HT2
Clorpromazina: alfa1>5HT2>H1>D2>D1=M1 (IC50 più bassa per alfa 1, più alto per D1 e M1)
L’Aloperidolo è meno a larga azione, agisce su meno recettori, è più affine al recettore D2.
Entrambi i F sono in clinica e si scopre che il più potente, che si può usare a dosaggi più bassi è l’aloperidolo. Questo c’entra con il fatto che l’aloperidolo è più affine per i recettori dopaminergici, quindi è un migliore antipsicotico.
L’Effetto sedativo è maggiore nella clorpromazina come anche quello ipotensivo.
Gli effetti extrapiramidali (lentezza movimenti, tremore, rigidità muscolare) sono maggiori nell’aloperidolo.
Questi effetti extrapiramidali spiegano ancora di più la maggior affinità per D2.
L'effetto sedativo è legato al recettore alfa 1, per questo è maggiore con clorpromazina.
Si relazionano i profili di efficacia e effetti collaterali con i profili farmacologici dei due F.
Man mano che sono usati si convalida l’idea che l’effetto antipsicotico è rafforzato antagonizzando i D2, gli effetti collaterali sono invece dovuti a un mix tra l’attività sul sistema dopaminergico e sugli altri sistemi neurotrasmettitoriali.
Curare la sintomatologia con F che bloccano l'attività dopaminergica comporta il blocco della neurotrasmissione sulla via nigrostriatale, per questo si hano effetti sul movimento. Ci sono effetti precoci e effetti tardivi.
Precoci:
parkinsonismo: bradicinesia, tremori, rigidità, faccia amimica, con aloperidolo si hanno già entro un mese dall’inizio della terapia
distonia acuta: anche nel giro di una settimana, sono spasmi incontrollati di lingua, collo, testa
acatisia: irrequietezza motoria e emotiva
sindrome neurolettica maligna: rara, comparsa di febbre, instabilità pressione arteriosa, catatonia.
Tardivi:
discinesie: movimenti incontrollati della bocca e dei muscoli del viso
tremore periorale: muscoli intorno alle labbra, molto fastidioso
Alcuni effetti collaterali sono problematici perché colpiscono a lungo termine i pazienti schizofrenici.
Grosso problema dei F antipsicotici tipici è che interferiscono con le vie dopaminergiche tubero-infundibolari, parte da alcuni neuroni in una regione profonda del cervello (nucleo paraventricolare e nucleo arquato, stanno nell’ ipotalamo), il loro assone proietta all’ipofisi (ghiandola sotto al cervello, importante perché ha parte endocrina responsabile del rilascio di molti ormoni, tipo crescita, prolattina, TSH).
La dopamina rilasciata in modo tonico nell’ipofisi agisce sulla cellula lattotropa, inibisce il rilascio di prolattina. Quindi questi F bloccano l’azione inibitoria della dopamina sul rilascio della prolattina, quindi una conseguenza di questi F è causare iperprolattinemia (aumentano le concentrazioni plasmatiche).
La prolattina non serve solo per la lattazione ma è importante perché contribuisce con altri ormoni (LH, FSH) al controllo della fertilità degli individui , quindi una iperprolattinemia induce una serie di eventi quali infertilità (in pazienti di entrambi i sessi e giovani).
Altri effetti collaterali dovuti al blocco di altre vie neurotrasmettoriali, per es l’ipotensione ortostatica dipende dal blocco di alfa 1, la sedazione per il blocco dei recettori H1 (serotoninenrgici).
Lo stato tossico confusionale invece è causato dal blocco dei recettori muscarinici M1 presenti nel sistema nervoso centrale. M1 sono presenti però soprattutto nel sistema nervoso autonomo parasimpatico (ghiandole, cuore, occhi, visceri), quindi causa anche secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi, perdita dell’accomodazione visiva.
In generale: il blocco dopaminergico da problemi motori e endocrini.
Sono F che agiscono bene sugli effetti positivi, ma no sugli effetti negativi. E il 25-30% dei pazienti non risponde.
Sono F con un profilo di tollerabilità modesto.
La successiva scoperta importante è legata ad una nuova molecola: clozapina (1970). Capostipite degli antipsicotici atipici. Meccanismo nuovo: considera che l’azione di blocco su sistema dopaminergico diventa minoritaria rispetto ad atri sistemi, soprattutto serotoninergico. Con questi F ho efficacia anche sui sintomi negativi.
Si scopre anche che hanno minor impatto negativo sugli effetti collaterali antidopaminergici, meno effetti extrapiramidali e meno iperprolattinemia.
La Clozapina però in pochi anni causa alcuni decessi e viene ritirata dal commercio,. È stata dimostrata l'esistenza di una correlazione causa -effetto tra l’assunzione del F e le morti ma l’elevata attenzione sul fatto che curasse bene e desse pochi effetti collaterali ha fatto insorgere le associazioni dei pazienti. Reintrodotta nel 1990, però chi la assume deve fare test ematici per verificare che non ci sia tossicità legata al F, c’è una particolare attenzione.
Profilo farmacologico nella clozapina: salta all’occhio l’affinità per i recettori serotoninergici, più che per i dopaminergici, il profilo è completamente diverso dal quello dell’aloperidolo. Questo ha praticamente solo interazione con i dopaminergici.
Queste diverse interazioni influenzano la loro attività.
Effetti collaterali della clomazapina:
Tossicità midollare: agranulocitosi, fatale in un caso su 10.000 (raro), questo è stata la causa del ritiro dal commercio
Aumento rischio di epilessie
Sedazione: blocca la componente recettoriale H1 e alfa 1
Aumento peso: legato al blocco H1 e all’azione serotoninergica.
Tutti i mesi chi la prende fa la conta dei granulociti, non devono abbassarsi troppo i livelli.
La cura è andata avanti con altri F AS atipici, che oggi sono una buona alternativa valida alla clozapina, questa è sempre meno usata, qualcuno si lamenta perché i F venuti dopo hanno il rischio che non funzionino sui pazienti (perché c’è un’importante componente genetica).
Allora la clozapina è usata nella sottopolazione di pazienti resistenti agli altri F, in più può essere efficace nei pazienti che hanno le discinesie classiche.