LA TERAPIA DEL DOLORE
Sensazione dolorosa: percepita da specifiche strutture
Dolore fisiologico: ci avvisa, ci mette in allarme
Dolore patologico: magari la causa non è più presente ma il dolore persiste
Esistono mutazioni genetiche per cui ci sono alterati canali al Na o al Cl responsabili della sensazione dolorifica.
Come facciamo a sentire dolore?
Nocicezione = sentire dolore, si attiva un complesso sistema anatomico costituito dal sistema efferente e da quello afferente.
C’è una via di trasmissione del dolore e una di modulazione.
Non c’è una cell che viene stimolata. C’è un assone di un neurone che ha una terminazione libera che sta in periferia, per es a livello della cute, di un organo, ecc. questo terminale libero si chiama nocicettore, è l’assone di un neurone, quest’ultimo ha un corpo che si divide in un assone a T, una parte centrifuga (il nocicettore) e l’altra centripeta, entra nel midollo spinale nelle corde dorsali, qui fa sinapsi con altri neuroni, questi ricevono il segnale. L’assone che riceve sale, ha stazioni intermedie, fa sinapsi con altri neuroni, attraversa diverse regioni del SNC, fa tante sinapsi e poi ci sono neuroni che portano l’info a livello superiore in alcune zone specifiche della corteccia. Fino a qui ancora non è dolore.
Ci saranno fin qui altri circuiti che arricchiscono il tutto, per esempio della memoria di un dolore già sentito, per il significato che do al dolore (per es per religione), per aspetti culturali. Nel centro superiore c’è un elaborazione, ogni persona è diversa e arricchisce l’informazione con il suo vissuto, ancora non è dolore.
C’è la possibilità di compiere un percorso a ritroso dai centri superiori verso il midollo spinale.
La via di trasmissione va dalla periferia fino alla corteccia, con stazioni intermedie (medulla, midbrain), c’è la capacità di modulare la sensazione anche con vie discendenti, queste sono sia attivatorie che inibitorie. Il primo neurone sensoriale (quello che ha il nocicettore) fa parte dei nervi periferici.
L’assone periferico arriva verso le corna dorsali del midollo spinale passando dalle radici del ganglio dorsale.
Nelle corna ventrali della sostanza grigia ci sono i motoneuroni, nelle corna dorsali i nocicettori.
Le fibre nervose sono le fibre C, A e delta.
Gli stessi terminali non sentono solo il dolore, per es le fibre C sentono anche la temperatura, sia il freddo che il caldo, alcune fibre C sentono anche la pressione.
Le fibre B sono quelle del SNA
Le fibre A sono alfa (responsabili del movimento, insieme alle gamma), beta (contatto e pressione), gamma (motorie).
Le A delta hanno diametro maggiore, le C sono più sottili, le A delta sono mielinizzate.
La fibra C non essendo mie linizzata conduce l’impulso nervoso più lentamente
I terminali liberi descritti prima appartengono alle fibre C e alle A delta.
Le corna dorsali sono fatte da sei lamine.
Le fibre C finiscono nella lamina 1 e 2, le fibre A delta finiscono nella lamina 1,2,3,5.
Non si sovrappongono alle fibre che non sentono dolore, le fibre A beta (che sono meccanocettori).
Le vie ascendenti sono le vie sensoriali del secondo ordine che ha ricevuto l’info dal nocicettore e con il suo neurone può arrivare fino alla corteccia, qui avviene l’interpretazione.
Le vie discendenti sono rilevanti per la trasmissione del dolore perché queste vie, soprattutto nel dolore cronico, funzionano poco, soprattutto nella componente discendente inibitoria. Tornano indietro soprattutto dalla 1,2,5.
C’è anche una modulazione locale del dolore, teoria del cancello, sfregando dove ho sentito dolore attivo le fibre A beta che sono in comunicazione con le fibre C e le A delta.
Il dolore ha:
-aspetti sensoriali (esordio, sede, qualità- pulsante, spasmico, diffuso, localizzato, acuto, continuo, fitta, dolore sordo, lancinante-, intensità, durata).
-aspetti cognitivi: valutazione del significato culturale, esperienze precedenti (memoria del dolore)
-aspetti emozionali: umore, ansia, stress
-aspetti ambientali: cultura, contesto, situazione, daily living, relazioni
Dolore: spiacevole esperienza sensoriale e emozionale associata o meno ad un danno tissutale o descritta in termini di un simile danno.
In questa via ci sono neurotrasmettitori classici ma anche co-peptidi.
Tra i neurotramettitori ad azione facilitante (fanno sentire il dolore):
-sostanza P
-acido glutammico
-ossido nitrico
-vanilloidi
-CGRP
Ad azione inibitoria sulla sensazione dolorosa:
-oppioidi endogeni (NB: ippioidi molecole endogene che agiscono sui recettori degli oppioidi mu, k e delta)
-noradrenalina
-serotonina: è anche facilitante
-ach
-GABA
-adenosina
-endocannabinoidi
Nel terminale del nocicettore ci sono recettori canale, al Na e K, ci sono i recettori per i vanilloidi (TRP), ci sono canali per la temperatura, che sentono gradazioni diverse.
Terminale afferente del nocicettore, quello in contatto con la membrana del neurone di secondo ordine.
Il terminale afferente rilascia glutammato e sostanza P come co-nt. Nel terminale presinaptico, quando viene attivato, si aprono i canali al calcio e si ha la fusione delle vescicole.
Sostanza P usa i recettori per le neuro chinine, il glutammato usa sia recettori metabotropici che ionitropici (AMPA; NMDA).
Le vie inibitorie discendenti sono prevalentemente dovute agli oppioidi endogene ma anche a noradrenalina e a volte serotonina, questi hanno funzione inibitoria e contribuiscono a meccanismi analgesici di tipo fisiologico, quelli che fanno tenere la sensazione dolorosa sotto controllo in caso di necessità.
Gli oppioidi endogeni sono ovunque lungo la via della nocicezione, sia lungo la via di trasmissione (ascendente), che di modulazione (discendente).
Anche gli endocannabinoidi hanno attività analgesica (modulatori endogeni peptidici che usano gli stessi R che legano la cannabis e i suoi derivati).
Dolore nocicettivo: dolore che è causato da uno stimolo (es martellata) e tutto il sistema anatomico e funzionale è integro. Sappiamo che è integro perché se non c’è nessuno stimolo non sentiamo dolore, se c’è uno stimolo che per sua natura non è doloroso (carezza) non sentiamo dolore, sentiamo dolore solo con uno stimolo doloroso, tanto più è inteso questo stimolo tanto più sento dolore. Eliminato lo stimolo il dolore se ne va. È il dolore fisiologico che ci avverte del pericolo.
L’altro dolore che si percepisce è quello dovuto all’infiammazione, il trauma potrebbe essere nota o no, ma il fatto che l’infiammazione si associ al dolore ci mette in allarme. È un dolore in cui il nocicettore si è accorto perché è nel tessuto danneggiato dove avviene il processo infiammatorio, questo terminale si attiva con una soglia minore perché in questa zona vengono rilasciate altre sostanze in grado di reagire con il nocicettore, il nocicettore ha recettori per: acidità, ATP, bradichinina, istamina, serotonina e prostaglandine.
Segni cardine dell’infiammaizone acuta: tumor, calor, rubor, dolor e functio lesa.
Il processo infiammatorio potrebbe essere localizzato oppure distendersi a tutto l’organismo, oppure l’infiammazione da acuta potrebbe diventare cronica, in questo caso il dolore perde il suo significato di allarme.
Molecole come IL1 e IL6 sono sia molecole che mediano l’infiammazione che l’aumento della T corporea. La febbre è legata all’attivazione del SNC (dal centro termoregolatore ipotalamico).
Con il processo infiammatorio anche se non c’è una causa sento dolore.
Dolore fisiologico: dovuto all’attivazione dei nocicettori (fibre A delta e C), correlato ad un danno potenziale o reale di tessuto, ha il compito di iniziare riflessi o comportamenti protettivi o per il mantenimento dell’integrità dei tessuti.
Dolore patologico: dolore che si mantiene oltre il suo scopo fisiologico, non protegge ne aiuta la riparazione. Il dolore cronico è un dolore patologico.
Oppiacei: sono i F
Oppioidi sono le molecole endogene che gli oppiacei simulano.
Narcotico: termine che non si usa più, il termine significa “anestesia generale” che non è vero per i F oppiacei. Termine inesatto, da non usare!!!
Negli anni sono state disegnate o prese molecole che mimano l’azione degli oppiodi attraverso l’interazione con i loro recettori.
Classificazione sull’origine degli oppiacei:
naturali: codeina, morfina
semisintetici: idromorfone, eroina
sintetici
È una classificazione che serve poco.
Come fanno a mimare l’azione degli oppioidi endogeni?
Gli oppioidi sono le enchefaline, endorfine, dinorfina, endomorfine. Sono tutti peptidi abbastanza brevi (tranne endorfine).
Sono normalmente presenti nelle aree della nocicezione. Originano da un precursore più lungo.
La dinorfina deriva dalla prodinorfina, per taglio proteolitico ottengo una breve sequenza. Le altre parti del precursore non sono inutile ma non sappiamo ancora l’attività biologica
Le enchefaline derivano dalla pro-enchefalina
Endorfina prodotta dalla pro-oppiomelano cortina (POMC). Per taglio ottengo sia endorfina che la MSH, ACTH.
Orfanina: altro precursore che per taglio proteolitico forma altri peptidi tra cui il piu impo è la nocistatina (peptide coinvolto nella nocicezione).
I peptidi hanno in comune parecchie cose, sono importanti alcuni residui aminoacidici nella sequenza per garantire il legame con R.
Per es molti hanno i primi 4 aa in comune,che sono quelli che legano i recettori per gli oppioidi. Nessun peptide è selettivo per un recettore della famiglia (la famiglia dei recettori per gli oppioidi si divide poi in R mu, Rk, RdeltaLe dinorfine preferiscono il Rk, le enchefaline preferiscono il delta, le endomorfine preferiscono i mu. Le endorfine invece non preferiscono nessuno in particolare.
Il R è accoppiato alle proteine G, lunga porzione C terminale intracellulare e lungo N term extracellulare. Poi mu, k e delta hanno anche differenze.
I peptidi oppioidi sono molto presenti nella via di trasmissione e modulazione del dolore, cosi come i loro R.
Quando i peptidi legano i R per gli oppioidi endogeni cosa succede? Gli oppioidi li posso considerare come inibitori dell’attività neuronale. Perche lo fanno? I R sono a livello post e pre sinaptico, sono R accoppiati alla G alfa inibitoria, quindi diminuisce c AMP intracellulare e poi cambiano la conduttanza ionica di calcio e potassio.
Quando il R è a livello post sinaptico: l’interazione del peptide con il R fa iperpolarizzare il neurone post sinaptico perché si aprono canali al K, il neurone così è meno eccitabile.
Nei casi in cui R è presinaptico qui l’interazione del peptide con il R fa bloccare i canali al Ca, quindi ho un minor rilascio di neurotrasmettitore.
Il neurone presinaptico è il neurone sensoriale di primo ordine, il neurone post sinaptico è il neurone sensoriale di secondo ordine.
I F oppiacei legano gli stessi R a cui si legano gli oppioidi endogeni e attraverso la via del dolore o riducono il rilascio di nt o inibiscono la trasmissione lungo la via anatomica del dolore.
Gli oppiacei sono ovunque lungo la via anatomica.Non sono solo nelle corna dorsali o nel neurone di primo ordine.Stanno anche sulla via anatomica discendente.
Inibiscono sia la via di trasmissione sia favoriscono l’inibizione discendente.
Anche il terminale libero del nocicettore possiede R per oppioidi, in questa localizzazione i R favoriscono il blocco della trasmissione, impediscono che i segnali dolorosi possano attivare il sistema.
L’analgesia quindi è dovuta a R presenti ovunque lungo la via di trasmissione e quella di inibizione.
Avere R in periferia ha dato lo spunto per vedere se questi R sono presenti anche altrove: in periferia sono presenti su moltissime cell del sistema immunitario (linfocita e macrofagi). Le cell del sistema immunitario sono capace di produrre oppioidi (prodotti quindi non solo a livello del sistema nervoso).
Gli oppiacei sono analgesici ma inevitabilmente ha anche altre proprietà farmacologiche, alcune desiderabili e tante altre no.
Attività farmacologiche associate ai R k, delta e mu:
-analgesia: mediata da tutti i R
-bradicardia (riduzione frequenza cardiaca): mu
-sedazione: k
-miosi: k