NUOVI ANTICOAGULANTI (NAO)
Sono farmaci che possono essere suddivisi in:
Diretti
Indiretti
Il loro target è fondamentalmente il fattore Xa e il fattore II (trombina). Entrambi questi fattori sono
lungo la via comune della cascata della coagulazione.
Le Eparine non frazionate sono molto attive sia sul fattore X che sulla protrombina, mente quelle
frazionate hanno perso l'azione sulla protrombina ma abbiamo meno effetti collaterali. Il fattore X
sta a monte della trombina.
Studi hanno dimostrato l'esistenza di una struttura pentasaccaridica che potenzia l'azione della
antitrombina IIIa.
L'ultima eparina si chiama fondaparinux
• Inibitore selettivo del fattore Xa
• Non interagisce con le proteine plasmatiche
• Farmacocinetico lineare, dose dipendente
• Emivita di 15 ore
• Eliminazione renale
• Picco di concentrazione alla 1-3 ora
• Biodisponibilità del 100%
• Non sono disponibili antidoti
• Anticoagulante indiretto, l'azione e mediata dalla antitrombina 3
Anticoagulanti diretti
Dal punto di vista storico sono arrivati prima gli inibitori diretti della trombina. La trombina è in
fondo alla cascata della coagulazione. È stato indispensabile conoscere la struttura della trombina,
questo enzima è composto da sito attivo in cui si lega il fibrinogeno che viene convertito in fibrina e
da un sito allosterico anch'esso in grado di interagire con la fibrina chiamato EXOSITE 1.
Nella saliva delle sanguisughe c'è una sostanza inibitrice della trombina. È una proteina di 65 aa
detta hirudin (irudina). Forma un complesso 1:1 con la trombina e la va ad inibire. Dalla irudina
prodotta come proteina ricombinante, è stato sintetizzato l'irulog che va a legarsi nel sito attivo. Per
ridurre i problemi di somministrazione dovuti al fatto che il farmaco fosse peptidico si è trovata una
piccola molecola che si lega al sito attivo conoscendo la struttura dello stesso, questo farmaco è il
melagatran. È stata creata una prodrug, lo ximelagatran, ritirata dal commercio per problemi di
epatotossicità.
L'ultimo farmaco scoperto ed utilizzato in terapia è sempre una prodrug ma ha superato le
problematiche legate alla tossicità epatica, il nome è dabigatran etexilate.
Altri farmaci invece sono gli inibitori diretti del fattore Xa. Si chiamano rivaroxaban e Apixaban.
Sono antagonisti del fattore Xa, le strutture sono nuove. Sono molecole a basso peso molecolare,
sono small molecules. Non sono pro farmaci e hanno un piccolo metabolismo da parte del CYP
450, attenzione alla somministrazione contemporanea di farmaci che interagiscono con il
citocromo. Hanno emivita abbastanza lunga, uno ha escrezione renale mentre l'altro
principalmente biliare.
Anticoagulanti di più recente introduzione
• Indiretti (AT-mediati) Fondaparinux e idraparinux (ev)
• Diretti a) anti IIa dabigatran
b) rivaroxabam e Apixaban
NAO -vantaggi
Fondapar: rapida insorgenza d'azione, no trombocitipenia e 1 somministrazione l giorno o alla
settimana, molto meglio delle Eparine di prima generazione.