Meccanismi fisio-patologici dell’epilessia
Si deve far riferimento ai meccanismi di depolarizzazione: apertura canali Na, K, Ca. Da questo dipende la capacità del neurone di scaricare. Dipende anche se è un neurone eccitatorio o inibitorio (sinapsi).
Il neurotrasmettitore eccitatorio più presente nel cervello è il glutammato.
Ci può essere un eccessiva trasmissione di tipo glutamatergico
Il Nt inibitore più rappresentato nel SNC è il GABA, può esserci un difetto di trasmissione gabaergica, gli interneuroni funzionano troppo poco.
I principali meccanismi in gioco sono:
-Alterazione in canali ionici
-Eccesso di trasmissione glutammatergica
-Difetto trasmissione gabaergica.
In alcuni modelli animali è possibile dimostrare, per alcune alterazioni, che basta modulare i canali per far manifestare negli animali crisi semi convulsive.
-Na: organizzazione sovramolecolare, la subunita alfa forma il poro. Ci sono tanti tipi di subunità alfa, ognuna codificata da un gene diverso.
Alcune rare forme di epilessia sono su base ereditaria, dovute a mutazioni a carico della subunità alfa.
Per es ci sono sindromi epilettiche come BFNIS, GEFS, ecc.
-Ca: sempre canale voltaggio dipendente, oltre alla subunità che forma il poro ci sono subunità indipendenti.
Alcuni f sono antiepilettici in quanto legano il canale NaV, come fenitoine, carbamazepina, lamotrigine, questi legano la subunità che crea il poro ma non discriminano tra le diverse subunità alfa che esistono.
Essendo i canali NaV usati sia dai neuroni funzionanti che non, possono esserci gravi effetti collaterali.
Ci sono F che hanno una maggiore selettività per la subunità poro nella forma inattivata, in questo modo si ha maggiore specificità per i neuroni malati perché essendo eccessivamente eccitati saranno anche maggiormente nella forma refrattaria.
Questi f legandosi prolungano la permanenza del canale nello stato inattivato, questo si traduce in una riduzione dell’eccitabilità neuronale.
Per quanto riguarda i F che agiscono sui canali del Ca, esistono diversi tipo di canali al Ca voltaggio dipendenti. Per l'apertura del canale è importante la subunità beta, poi ci sono le subunità gamma e la alfa2delta (2 geni che fanno questa subunità, dopo la trascrizione le due parti si uniscono con ponti disolfuro, la porzione delta ha il C terminale intracellulare e l’N terminale extracellulare;, la subunita alfa invece è tutta esterna alla membrana).
Le varie subunità accessorie servono per posizionare il canale correttamente in membrana, sono anche modulatorie del canale.
Esistono tanti geni che codificano per subunità diverse che formano il canale CaV.
Per es solo della subunità alfa ne esistono di tre tipologie.
Non si aprono tutti allo stesso modo in base al segnale ricevuto: High Voltage Activating e Low Voltage Activating.
HVA, ne esistono di diversi tipi: P sono modulati dalle diidropiridine, diltiazem, nifedipina, nicardipina. (Detti cav 1). Presenti nel cuore e anche nei vasi, esistono anche P, Q,R (detti cav 2)
I canali LVA sono detti canali di tipo T, oggi detti cav 3, ne esistono a sua volta di tre tipi.
Esistono canalopatie che sono a carico anche dei cav e sono causa di epilessia su base genetica.
I canali LVA di tipo T si chiamano T da Talamo, parte del cervello profonda nella struttura cellulare, se si fa una ibridizzazione in situ con una sonda che valuta mRNA trascritto dal gene corrispondente, si vede che il talamo è la regione più ricca dei canali del calcio. Hanno la caratteristica di poter essere riattivati rapidamente, sono neuroni particolari, oltre che nel Talamo sono nel cuore, sono attivati da basso cambiamento di voltaggio e sono facilmente riattivati dalla iperpolarizzazione.
Alcuni F antiepilettici contro il piccolo male lavorano modulando l'attività dei canali di tipo T. Sono le succinimmidi (etosuccimide), acido valproico (agisce anche sui NaV).
I canali di tipo T non sono gli unici canali al Ca sfruttabili nell’epilessia, possiamo usare altri CaV, per es gli N (neuronali). I F che lavorano su HVA di tipo N sono i gabapentinoidi, oggi detti alfa2delta ligandi, gabapentin e pregabalin (NB non agiscono sulla trasmissione gabaergica)
Questi F legano la subunità alfa 2 delta del canale CaV, esistono diversi tipi di questa subunità, la più importante è la alfa2delta1.
Con il cervello del roditore faccio ibridizzazione in situ e vedo dove stanno questi canali con la subunità alfa2delta1: ce n'è tanto in corteccia, talamo, ippocampo e cervelletto. Se si cambia l’aa 217, che è quello dove lega il F, questa mutazione fa si che non sia più possibile rintracciare l’interazione del ligando con il recettore, non ho più segnali di ibridizzazione. La subunità alfa2delta modula quanto calcio passa attraverso il canale Cav di tipo N. È una subunità espressa per modulare quanto nt rilascerà la sinapsi. Il F spengono non del tutto il rilascio di nt.
Esistono anche F che lavorano sia sui canali al Ca che al Na, sono f misti, tra questi troviamo l’acido valproico e la lamotrigina.
Non esistono F che agiscono sul canale del K anche se in alcune epilessie è questo canale a mal funzionare.
Posso agire anche su Canali ionici operati da ligandi, anche la trasmissione gabaergica può essere alterata, riferendoci ad una sinapsi, il neurone pre rilascia GABA. Questa sinapsi può mal funzionare e quindi ho un eccesso dell’eccitazione oppure assenza.
Agonisti per i recettori post sinaptici, blocco trasportatore del GABA, lavoro sulla cellula gliale che ha trasportatori del GABA, inibisco Enzimi del catabolismo.
GABA A: canale ionico permeabile al cloro con struttura pentamerica. F che legano il recettore GABA A sono benzodiazepine (modulatori allosterici positivi), in presenza di GABA potenziano la trasmissione gabaergica, aumentano la frequenza di apertura del canale.
Barbiturici (fenobarbital), operano in modo diverso dalle benzodiazepine, il barbiturico si lega allinetrno del canale, funziona anche se non c'è il GABA quindi è un F molto tossico. Le benzodiazepine sono più sicure, esiste anche un antidoto: flunazepam.
Tiagabin: Blocca il trasportatore del reuptake
Valproato: stimola la produzione di GABA (dal glutammato con una decarbossilasi produco GABA).
Tutti questi f potenziano l’attività gabaergica.
Vigabratin: agisce sulla GABA transamminasi, enzima del catabolismo del GABA, lo inibisce e quindi risparmio GABA nel neurone presinaptico.
Ci F che agiscono in maniera diretta potenziando l'attività gabaergica come barbiturici e benzodiazepine, oppure ci sono f ad attività indiretta.
I barbiturici si legano all’interno del poro del canale del GABA a e ne prolungano l’apertura, il più usato è fenobarbital.
Le benzodiazepine sono modulatori allosterici del canale, diazepam e clonazepam. Entrambi legano i recettori sul terminale post sinaptico.
Metodi indiretti sono:
Blocco trasportatore gaba-tiagabina
Blocco enzimi degradativi
Canali ionici sono implicati anche nella trasmissione glutamatergica. Esistono bloccanti su canali, es topiramato, il più selettivo per il recettore kainato (R per glutammato insieme ad amda e nmda).
L’acido valproico blocca sia canali per il Na che per il Ca, è un inibitore gaba, modifica il pathway intracell.
Levetiracetam, il target è sv2a che sta sulla membrana delle vescicole, ha proprietà anticonvulsivanti. Per la sua localizzazione sv2a può cambiare la fusione delle vescicole alla membrana presinaptica, il problema è che sv2a sta sia in sinapsi eccitatoria che inibitoria, non si spiega il meccanismo.