FARMACI
-Anticoagulanti : prevengono la formazione e la estensione del trombo
-Inibitori della aggregazione/ attività piastrinica
-Agenti trombolitici : dissolvono i trombi già formati
Farmaci anticoagulanti:
-Eparine (esiste più di un eparina: non frazionata, a basso peso molecolare e pentasaccaridiche)
-Anticoagulanti orali: inibitori della trombina e inibitori del fattore X
Eparina è una miscela di glicosaminoglicani anionici a catena lineare (forma attiva), può essere
isolata e purificata dall’intestino del bovino e del suino, i complessi hanno peso di circa 15 000
kDalton e hanno un’azione biologica importante. L’eparina va a caccia di fattori coagulanti attivati.
L’antitrombina 3 è un enzima a catena singola (400 amminoacidi), sintetizzata dal fegato e rene e
ha una sua emivita, lega le cellule eparino simili sulla cell dell’endotelio perché queste molecole
hanno un sacco di cariche negative mentre l’anti trombina 3 ha sulla superficie tante cariche
positive. L’iterazione tra antitrombina 3 e le molecole eparino-simili sulla superficie dell’endotelio
ma anche quelle eparine somministrate come F, sfrutta il riconoscimento tra cariche opposte.
Quando si da eparina purificata da animali è una miscela di glicosaminoglicani quindi è nella forma
non frazionata quindi intera: eparina UFH (unfractionating heparin). Nell’eparina non frazionata c’è
una parte che riconosce specificamene le cariche positive.
L’antitrombina 3 funziona da spazzino, si lega attraverso il proprio sito attivo, con il fattore 2A
(trombina attivata). In realtà l’antitrombina lega anche il fattore XA e il IXA, degradandoli. Quando
antitrombina 3 è legata all’eparina non frazionata funziona molto meglio, si garantisce un
potenziamento dell’efficienza (più di 100 volte).
Problema: la via di somministrazione, non può essere data per os, può essere data per via
sottocutanea (via parenterale), perché è una molecola grossa e verrebbe degradata.
Altro problema è che è poco selettiva funzionando per cariche, il rischio è che si leghi ad altre
proteince circolanti cariche. L’assorbimento avviene dal punto di somministrazione e deve arrivare
al distretto circolatorio, ciò sarà difficile perché il suo volume di distribuzione è molto piccolo minore
di quello del sangue (4-5L). Ha un meccanismo d’azione aspecifico, non uscendo dal torrente
circolatorio le proteine con cui interagirà saranno quelle plasmatiche. Dando una dose di eparina,
un po’ agirà come vogliamo,la sua biodisponibilità è bassa in virtù del fatto che lega in modo
aspecifico altre proteine circolanti. Risolvo l’aspecificità dandone di più (aumento la dose).
L’eparina non frazionata è un salvavita ma ha caratteristiche farmacocinetiche che non ne fanno il
farmaco ideale.
-somministrazione parenterale
-onset (inizio azione terapeutica) immediato: arriva subito in circolo
-durata d’azione 3-6 h
-profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare
-tromboprofilassi in chirurgia
-composto con carica elettronegativa
Problema: effetto non è strettamente dose-dipendente perché la biodisponibilità è bassa, avendo
le cariche negative il legame è aspecifico. Persino può legare cell endoteliali e macrofagi, oltre a
proteine plasmatiche (vitronectina, lipoproteina, fibronectina, fibrinogeno, vWF).
Salire con le dosi con un anticoagulante deve essere fatto in maniera oculata, se il paziente
dovesse tagliarsi rischio l’emorragia.
Effetti collaterali:
-sanguinamento
-trombocitopenia: diminuzione del numero delle piastrine circolanti (eparina non frazionata oggi
non si usa più per questo problema). Il meccanismo è su base immune (Heparin Induce
Trombocitopein -HIT): si formano anticorpi che riconoscono l’eparina, legano poi le piastrine e
intervengono nei meccanismi di distruzione di esse. Diminuzione delle piastrine circolanti vuol dire
essere esposti a emorragie
Un farmaco efficace si è modificato.
Questo problema ha permesso il passaggio dall’eparina non frazionata ad alto PM all’eparina a
basso PM. Questa è un eparina in cui sono state ottenute, da ciò che viene estratto dall’animale,
specie molecolari a minor PM, in modo da ridurre gli hit con tante cariche negative che sono più
presenti nelle molecole più grosse. Si riduce anche la possibilità di interazione aspecifica, è
sempre un potenziatore dell’antitrombina 3, le molecole più lunghe però sono più efficaci su alcuni
fattori di coagulazione.
-onset immediato: sempre V di distribuzione piccolo, F abbastanza grosso da rimanere in
circolazione, stessi scopi dell’eparina ad alto PM.
-durata d’azione 3-6 h
-profilassi trombosi venosa profonda ed ebolismo polmonare
-tromboprofilassi in chirurgia
-dopo un intervento di fibrinolisi
Assicuro una maggiore correlazione tra dose e risposta (risposta dose-dipendente) e la
biodisponibilità passa dal 30% al 90% (posso dare dosi più basse e meno frequentemente).
Vantaggi certi: aumento biodisponibilità anche a bassi dosaggi, emivita più lunga, una iniezione al
giorno, chi assume questi farmaci deve fare dei controlli con esami del sangue ma meno frequenti
rispetto all’eparina non frazionata. Si è anche ridotta la frequenza dell’ HIT (trombocitopenia indotta
da eparina).
Ulteriore passo avanti: limitarsi al pentasaccaride Per aumentare la biodisponibilità!
Il penta saccaride ha anche una bassissima incidenza con la trombicitopenia.
Anticoagulanti orali:
Cumarina, irudina ed analoghi
L’alternativa all’eparina è quella di usare è quella di affidarsi ad anticoagulanti orali per distinguerli
dall’eparina.
Per il meccanismo d’azione ci vogliono giorni affinché inizi la sua azione, a differenza dell’eparina
che ha onset immediato. Se si è in gravidanza bisogna usare l’eparina che non è teratogeno e non
passa la BEE.
Inizio terapia: possiamo dare primi giorni eparina per assicurare fin dall’inizio dell’assunzione
essere coperti e dare intanto il warfarin, quando sappiamo che tutti e due entrano in circolo
sospendo l’eparina.