MODULAZIONE FARMACOLOGICA ANTICOLINERGICA
Antimuscarinici
bloccanti neuromuscolari: f che agiscono salata neuromuscolari, alcuni derivano dai curare altri da sintesi.
Tubocurarina, pancuronio , atracurio, mivacurio (bloccanti neuromuscolari competitvi) inducono rilassamento e sono usati con altri f.
Non sanno attraversare la BEE.
Azione competitiva perché sono veri antagonisti. Si legano in corrispondenza dello stesso sito dell’ach e competono con essa.
Usati anche nel cocktail di f dati per le iniezioni letali soprattutto il pancuronio. Impediscono il legame di ach ma possono anche essere spiazzati se riesco farmacologicamente ad innalzare i livelli di ach.
Si usano prima degli interventi chirurgici e l’azione si termina con inibitori delle ach esterasi, facilita il termine di azione.
Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti, il più usato è la succinilcolina. Sono agonisti ma hanno una caratteristica diversa rispetto all’agonista endogeno: rimangono legati per tempi prolungati, all’inizio ho l’evento di depolarizzazione ma poi la fibrillazione si esaurisce e quindi segue una paralisi muscolare, sono usati sempre per rilassamento muscolare in chirurgia. Non passano la BEE.
Ci sono anche i bloccanti gangliari, appartengono sempre agli antagonisti cilindrici ma agiscono sul gangli, cioè dove è localizzata la sinapsi tra neurone Pre e post gangli are. Sono f vecchi. Negli anni 40 erano f più usati, sono stati il primo trattamento per condizione di grave ipertensione. Unica molecola: trimetofano camsilato, usato ancora in condizioni rare, come gravissime crisi ipertensione acute, oppure quando ci sono jet eventi chirurgici che richiedono controllo pressione molto Specifico.
Sinapsi Konami eroico che usa nel nucleo e soprattutto noradrenalina: nt a livello post gangliare nel sistema nervoso autonomo, rilasciata a livello della midollare del surreale, nt di molte sinapsi, nel cervello umano esistono vie noradrenergiche.
Se siamo nel sna simpatico, c è un terminale noradrenergico. Il precursore della NA è la tirosina, questa viene idrossilata e trasformata in L-DOPA. La L-DOPA per azione della DOPA decabossilasi viene trasformata in dopamina che per idrossilazione dà origine a adrenalina che demetilata diventa noradrenalina.
Esiste un trasportatore della noradrenalina: NET. Questo trasporattore è molto efficiente, rincorpora più dell 80% del nt. Esistono anche enzimi che catabolizzano la NA/A: sono le monoamimossidasi (MAO a e MAO b). Per noradrenalina ho Mao A.
Ci sono recettori per nt, sono GPCR, possono differire per N terminale, suddivisione in alfa 1 e 2 e beta. Ognuno è espresso da un gene, inoltre ogni classe ha più sottotipi recettoriali.
I Recettori beta aumentano l’adenilato Ciclasi, gli alfa la diminuiscono.
Il sistema adrenergico a livello del sistema orto simpatico dà l effetto di lotta e fuga.
Le classi di f sono indirizzate verso un determinato sottotipo recettoriale.
Es recettore alfa 1 a livello del tessuto del fegato da una risposta di glicogenolisi.
Es recettore alfa 2 inibiscono la disponibilità di amp ciclico, sono gli autorecettori.
La noradrenalina non è solamente implicata come neurotrasmettitore nel sistema simpatico; le funzioni di controllo del ritmo sonno-veglia dipendono da sinapsi di tipo noradrenergico. Anche il livello di attenzione dipende dalla NA. Aspetti legati al tono dell’umore, per es per i f antidepressivi. Senso dell’appetito e della sazietà, soprattutto la regione che riceve i segnali è l’ipotalamo.
Se vengono attivati recettori alfa 2 in certi nuclei dell’ipotalamo si favorisce il senso dell’ appetito, se in altre aree vengono attivati i beta si riduce l assunzione di cibo.
Gli alfa 1 sono implicati nella veglia.
Alfa 2 nella ingestione del cibo
Beta 1,2,3 sono tutti accoppiati all aderito ciclabile in modo positivo, quindi dipende solo dove sono.
La Muscolatura liscia del miocardico è ricca in beta 1, così come le cellule pacemaker. I recettori Beta 1 mediano l’attivazione della NA del simpatico, aumentano frequenza, velocità di conduzione (Batmotropo, cronotropo, dromotropo, inotropo popositivo).
Il recettore Beta 1 sul rene aumenta la secrezione della renina, abbassa la pressione arteriosa.(apparato iuxtaglomerulare)
I recettori Beta 2 in un cuore sano sono poco rappresentati, sono soprattutto localizzati sulla muscolatura liscia volontaria. Su Muscolatura dei vasi, stomaco, intestino, bronchi, Muscolatura scheletrica, fegato, su questi ultimi due la risposta è la glicogeno lisi.
I Beta 3 sono nel tessuto adiposo, e attivano la lipolisi, non esistono f che agiscono su questi recettori.
Nella neurotrasmissione è importante sintetizzare e rilasciare il nt ma è importante anche spegnere il segnale in tempi rapidi.
Esiste un apparato per l’interruzione del segnale, in terapia si agisce sulla ricaptazione (arresto e down regulation). L’80% della NA liberata può essere recuperata, si conoscono molto bene questi meccanismi e sono stati copiati, sono meccanismi saturabili.
Gli enzimi catabolici localizzati a livello mitocondriale sono le MAO, a livello non mitocondriale abbiamo le COMT.
La trasmissione noradrenergica può essere modulata, aumentandola o riducendola.
Dando agonista alfa 2 riduco l’ effetto della trasmissione perché ho feedback negativo, con gli antagonisti alfa due invece favorisco il rilascio.
Ci sono f inibitori enzimatici, non esistono invece attivatori.
Principali esempi di f che possono lavorare in punti diversi della sinapsi noradrenergica.
A livello della biosintesi si posso usare carbidopa e benserazide, bloccano la seconda tappa biosintetica. L-dopa data insieme a degli inibitori che bloccano la sintesi della dopamina, agiscono sulla tirosina idrossilasi. L-dopa, data per via orale, penetra poco nel cervello. Se aumento la dose aumento gli effetti collaterali di nausea vomito e ipotensione ortostatica. La L-dopa in periferia viene trasformata in dopamina, questa da questi effetti collaterali.
CTZ: Centro regolatorio del vomito.
Reserpina, non più usato, il suo target è la v-mat, la blocca e quindi fa da antipertensivo, ha effetti collaterali devastanti, bloccando il trasportatore vescicole il neurone non è più in grado di immagazzinare il nt, quindi non avrò più un rilascio quantale. Può causare malattia depressiva, perché ho un deficit della neurotrasmissione adrenergica.
Questo meccanismo è in parte sovrapponibile a quello delle anfetamine, queste non bloccano direttamente v-mat ma competono con le categorie (na) per il legame a proteine indispensabili per il deposito della catecolamina nella vescicole (cromogranine), si ha depauperamento della na.
SNRI (inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina), le molecole sono paroxetina e fluoxetina.
, inibitori selettivi per il trasportatore della noradrenalina; vellafaxina e uroxetina.
Enzimi del catabolismo della NA: COMT e MAO. Le MAO sono le più utilizzate. Esistono le MAO b ma sono selettive per la dopamina. Inibendole ho più nt disponibile. Molti f antidepressivi sono degli inibitori delle Mao, non più tanto usati per gli effetti collaterali (IMAO), Es isoniazide.
Moclobemide RIMA, non più usati perché bloccano o il metabolismo della tiamina.
Iproniazide
Oggi i pazienti con parkinsonismi prendono ff con tre principi attivi, può esserci anche un inibitore periferico delle COMT (non passano la BEE), come entacapone e tolcapone.
Selegilina, un IMAO selettivo per le Mao b, che sono quelli che si occupano della degradazione della dopamina.
Adrenorecettori: esistono f specifici per ogni sottotitoli recettoriale.
I recettori beta sonno espressi nel cuore (beta 1), controllo pressione arteriosa, secrezione umor acqueo.
I beta 2 coinvolgono stimolazione insulina, stimolazione glicogenolisi, rilascio Muscolatura liscia uterina, dilatazione arterie muscolari, rilascio muscolo liscio bronchiale.
Es f agonisti dei beta 2 sono usati come bronzo dilatati nella asma, es salbutamolo.
Es f antagonisti dei beta 1, sono f antipertensivi e antiaritmici, es propanololo, atenololo, metoprololo. Diminuiscono la contrazione la frequenza e la velocità di conduzione cardiaca, usati anche come antianginosi.
Ci sono anche agonisti bloccanti depolarizzanti.
Antagonisti alfa 1, agiscono sulla Muscolatura liscia vasale, usati come antipertensivi perché vaso costringono. Prazosina e terazosina.
Agonisti alfa 1, uso più ridotto, ipertensivi. Metossamina. Come decongestionanti nasali si usa fenilefrina, da effetto vasocostrizione. Esistono anche decongestionanti oculari
Agonisti alfa 2, clonidina e guanfacina, come antipertensivi.