FARMACI CARDIOTONICI
F capaci di aumentare l’efficienza della contrazione cardiaca.
Si usano in una patologia che si puo definire in modi diversi: lo scompenso cardiaco congestizio (CHF)
Definizioni:
-situazione in cui c’è qualcosa che non va nella fz cardiaca, il cuore non sa pompare il sangue sufficiente che serve ai tessuti
-situazione di cardiopatia in cui nonstante il riempimento ventricolare adeguato, la portata cardiaca è ridotta, o in cu ill ciore p incapace di pompare sangue ad una velocità adeguata.
Malattia impo con gravi conseguenze, esistono dei livelli di gravità
Persone con piu di 65 anni piu del 6% ne soffre.
Prevalenza: 20 persone affette ogni 1000 soggetti.
Negli USA: 5 milioni di pazienti affetti.
Problematica complessa, è una situazione in cui la funz contrattila del cuore è alterata in modo irreversibile, si puo solo miglioarre la qualità della vita è una patologia cronica e ono si guarisce.
Periodicamente, oltre alla situazione di fondo si possono triovare in situazioni di emergenza (scompenso acuto).
Il cuore non garantisce l’adeguato afglusso di sangue ai tessuti.
Classificazione funzionale per gravità
Calsse 1: nessuna limitaizone attività fisica
Aclasse 2: moderata limitazione attività fisica
Classe 3 marcata limitazione attività fisica
Classe 4: incapacità ad eseguire qualsiasi attività senza sintomatologia
L’incapacità del cuoro di svoglere un azione contrattile efficiente deriva da piu cause:
-cuore che ha subito infarto he ha danneggiato irreversibilmente la parete del cuore in una certa zona
-forme congenite (cardiopatie)
-problemi alle valvole cardiache
Riduzione nella contrattilità della parete cardiaca e veendo meno la capacità di ocntarzuione c’è una riduzione della gittata cardiaca, e anch e la possibilità che ci sia un sovraccarico di pressione o volume, la conseguenza è che i tessuti non ricevono abbastanza sangue.
Il cuore nelle prime fasi ha enormi capacità di compensazione, all’inizio la sintomatologia non c’è (capacità intrinseche o estrinseche al cuore capaci per lungo tempo di compensare la diminuita contrattilità cardiaca).
Queste compensazioni in realtà diventano causa di aggravamento:
-meccanismo di Frank-Starling: meccanismo fisiologico attraverso cui per un certo margine tanto maggiore è la lunghezza dei sarcomeri dellaibrocell muscolare cardiaca tanto piu è possibile aumentare l’efficienza della contrattilità.
-ipertrofia miocardica e rimodellamento cardiaco: il cuore pensa di adattarsi al fatto che sa contrarsi meno e non spingere completamente fuori il sangue ispessendo le sue pareti, si sviluppa una condizione di ipertrofia (aumento del V delle fibrocell muscolari lisce per cercare di aumentare la contrattilità). L’ispessimento nel tempo fa danni perché ispessendosi si riempie di meno e si svuota meno.
-redistribuzione della gittata cardiaca a favore di organi vitali come il cuore e il cervello rispetto a cute, muscolatura scheletrica e reni.
-meccanismi neurormonali: attivazione che compensa a lungo lo scompenso cardiaco. Il cuore ha ridotto la gittata, meno sangue arriva al rene (organo che supervisiona la quantità di sangue). La scarsa perfusione (ipoperfusione) di sangue è un segnale perché si attivi il segnale renina-angiotensina-aldosterone. L’aldosterone fa risparmiare acqua e sale (ritenzione idrosalina), cosi aumento il volume di sangue e vaso costringo con l’angiotensina 2.
Non solo questo sistema si attiva ma anche il sistema nervoso simpatico: che fa rilasciare renina (sulle cell che lo rilasciano c’è il R beta 2 adrenergico) e vaso costringo.
Per tanto tempo dopo l’evento dannoso posso non accorgermi della patologia perché l’organismo si è adattato ocn questi meccanismi.
Meccanismi molecolari di rimodellamento cardiaco:
-operdita di miociti e accumulo di collagene e matrice interstiziale
-alterazione nel rapporto eccitazione-contrazione
-espressione di forme alterate delle proteine contrattili
-alterazione nella produzione di ATP
-riduzione dell’espressione dei R beta-adrenergici miocardici (si sovra esprimono i beta 2)
Si altera profondamente la strutt delle fibrocellule cardiache.
CHF:
1. Deficit cardiaco e diminuzione della gitatta
2. Diminuzione P arteriosa diminuz V arteriore
3. Aumento della P venosa e del volume venoso
4. Conseguente estravasazione dei fluidi dalle vene nel circolo sistemico e polmonare con edema e congestione (difficoltà respiratorie)
Sintomatologia:
-dispnea (all’inizio legata allo sforzo poi via via basta motlo meno, finchè puo esserci anche a riposo)
-ortopnea (devono stare in posizione eretta)
-dispena parossistica notturna (improvvisa)
-astenia e faticabilità (stanchezza)
-edema polmonare acuto
Come si tratta farmacologicamente lo scompenso caridaco? Con terapia sintomatologica, non lo posso guarire!
Ci sono diversi approcci
-riduciamo il lavoro che il cuore deve fare quando si contrae : ACE INIBITORI (interferiscono con il sistema ren-angotens-aldosterone
-diminuzione del postacrico(cioè aumento della P venosa): DIURETICI
-aumento della forza di contrazione del cuore: DIGITALICI (Digossina e altri inotropi positivi- azione farmacologica che aumenta la contrazione-)
INOTROPI POSITIVI
F che si classificano in due classi
-digitalici:
-non digitalici:
con meccanismo d’azione adrenergico e dopaminergico
inibitori delle fosfodiesteerasi
sensibilizzanti delle proteine contrattili al Ca
Entrambe le classi hanno il compito di miglioarre la contarzioe d ella fibra miocardica
Rendono più efficiente l’accoppiamento eccitazione-contrattilità cellulare.
Potenziale d’azione cardiaco:
4 fasi:
-fase 0: di depolarizzaizone rapida, si passa da -90 a +30, legata al fatto che si aprono i canali al Na volt dip (entra Na)
-fase 1: dopo il raggiungimento del valore di potenziale elettrico piu elevato, fase di ripolarizzaizone rapida. Da +30 a -10. Si aprono i canali al Ca volt dip
-fase 3: fase di plateu
-fase 4: ripolarizzazione, molto piu lenta della fase 1. Importante il ruolo del K (o voltaggio dipendenti o scambiatori).
Il Ca è il sgenale indispensabile perché avvenga la contrazionene cardiaca, senza non c’è contrazione. Il Ca che viene da fuori della cell (quello che entra dai canali sensibili al voltaggio, canali L), questo fa liberare altro calcio nei depositi di reticolo sarcoplasmatico. L’aumento della sua concentrazione intracell fa avvenire la contrazione (scorrimento tra le fibrocellule). Il Ca dopo la contrazione deve essere rimosso, con uno scambiatore Ca-Na (antiporto). Adesso però devo far uscire il Na, entra in gioco la Na-K ATPasi, esce Na ed entra K.
Nella ripolarizzazione lenta sono importanti gli scambiatori, sia l’antiporto (1Ca-3Na) che l’ATP asi (3Na-2K)
GLICOSIDI DIGITALICI
Digitossina, digossina
Usati come inotropi positivi, il loro R è la pompa Na-K (l’ultimo step che fa si che la cellula possa essere nuovamente pronta per una prossima contrazione), in particolare la inibiscono. Si legano sul lato extraccelulare della sub unità alfa di questa pompa (non devono entrare nella cell).
Bloccando la pompa aumenta la quantità di Na perchè non lo posso portarlo fuori, essendocene piu dentro anche lo scambiatore Na-Ca non funzionerà piu bene e avrò anche piu alte concentrazioni intracell di Ca (senza toccare il canale al Ca!). Il risultato è unaumento della contrazione delle fibrocellule cardiache.
Assicuro che ci sia sempre tanto Ca anche all’interno del reticolo sarcoplasmatico (effetto inotropo positivo).
Il calcio intracell è il trigger che scatena il rilascio del calcio sarcoplasmatico.
Favorire l’accumulo di Ca intracell bloccando la pompa Na-K è uno dei meccanismi, ma ci sono anche altri effetti che concorrono all’azione inotropa positiva:
- aumento del tono vagale: il vago è un nervo del sistema parasimpatico quindi stimolandolo ho effeti parasimpatici e parasimpatico-mimetici. Ach a livello cardiaco riduce l’automatiscmo a livello del nodo del seno atriale e quindi ridurre la frequenza cardiaca da piu tempo al cuore per riprendersi ed essere piu pronto per una successiva contrazione.
Riassumendo:
Effetto inotropo positivo diretto attraverso il blocco della pompa a cui si aggiunge un effetto parasimpatico mimetico che spiega la ridotta frequenza cardiaca dando la digitale e riducono la velocità di conduzione dall’atrio al ventricolo.
Sono F inotropi positivi ma allo stesso tempo in modo diretto danno un effetto cronotropo e dromo tropo negativi
-azione sui reni: esiste ATP asi sul tono renale, la sua inibizione ha un effetto diuretico.
-azione vasodilatatoria.
Sono F con precisa indicazione nello scompenso cardiaco congestizio. In alcuni casi si usano anche per le aritmie.
Tra queste moelcole ci sono caratteristiche farmacocinetiche diverse
Differiscono per biodisponibilità orale (piu scarsa strofantina)
Per legame con le proteine
Emivita diversa (digitossina ha emivita di giorni)
Eliminazione renale
Latenza
Breve durata d’azione (strofantina): utile nell’insufficienza cardiaca acuta
Azione media (digossina): utile per lo scompenso cardiaco
Lunga (digitossina): utile per lo scompenso cardiaco
Problema: sono tossici e pericolosi!
Hanno una finestra terapeutica molto stretta, sono vicinissime le conc plasmatiche che danno attività terapeutica e le concentrazioni plasmatiche che danno tossicità (alla peggio morte, possono scatenare delle aritmie legate allo stesso meccanismo d’azione con cui essi sono terapeutici).
Pericolosa condizione predisponente che puo scatenare aritmie: ipocaliemia
Effetti collaterali dei digitalici:
Effetti mortali (cardiotossicità)
Disturbi gastrointestinali
Manifestazioni di profondo affaticamento
Confusione metale
Disturbi della visione
Antidoto: esistono anticorpi antidigitalici oppure si può somministrare K (in caso di ipocaliemia) o atropina (antimuscarinico)
Alcuni F associati ai digitalici possono potenziare la loro cardiotonicità (verapamil, eritromicina, chinidina, amiodarone, tetraciclina) perché spiazzano la digitale dalle proteine e ne aumentano quindi la concentrazione sierica.
Non assumerla anche insieme a F che di natura causano ipopotassiemia (diuretici tiazinici, diuretici dell’ansa).
Non sono F che aumentano la sopravvivenza dei pazienti ma almeno mentre sono vivi la qualità della loro vita è nettamente migliore.
NON DIGITALICI
1) Dopaminergici: Piu usati dopamina (o simpatico-mimetici)
Adrenergici: epinefrina e isoprenalina e dobutamina
Tendono ad aumentare la disponibilità di calcio citosolico, quindi avere piu calcio nel reticolo sarcoplasma tic e piu rilasciato daò reticolo.
Alcuni sono accoppiati direttamente al rilascio di calcio altri sfruttano meccanismi indiretti (alcuni sfruttano un R accopiato all’adenilato ciclasi in modo positivo (G alfa s) quindi aumenta il rilascio di cAMP e quindi a valle si attiva la protein chinasi A).
La relazione tra calcio e contrattilità e cAMP? Sulla superf del retic sarcopl ci sono proteine come il fosfolambano che fosforilato dalla PKA diventa piu efficienti nel favorire il rilascio di calcio)
Non si usano comunemente per via orale, spesso si usano in emergenza (via eV). si usano per periodi previ e nelle emergenze perché altrimenti causerebbero tolleranza in modo molto rapido e importante.
2) Inibitori delle fosfodiesterasi di tipo III: milrinone
Aumenta cAMP, a valle aumentare lattività della PKA e aumentare la fosforilazione del fosfolambano per far rilasciare piu calcio dal reticolo
3) sensibilizzanti delle proteine contrattili al calcio: Levosimendan: lega direttamente la troponina C (proteina che si fa carico dello scorrimento delle miofibrille). F che fa anche aprire canali al K ATP dipendenti che danno vasodilatazione (imp per chi ha problemi di contrattilità cardiaca e placche aterosclerotiche).
Il loro meccanismo d’azione è diretto verso la pompa ATP asi.
Si possono somministrare per os a lungo termine, non danno problemi di tolleranza.
Tendono ad essere usati in pazienti che non rispondono ad altri F.
Effetti collaterali:
-vasodilatazione
-ipotensione
-cefalea
Negli anni lo scompenso cardiaco è diventato cosi frequente che si è cercato di ampliare il numero di F,
oltre ai cardiotonici sia digitalici che non, si sono scoperti altri F con effetti positivi sugli effetti scatenanti:
ACE INIBITORI
BETA BLOCCANTI
VASODILATATORI
SARTANI (in acluni casi)
ANTAGONISTI ALDOSTERONE
DIURETICI DELL’ANSA